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सी9. इंसुलिन सिग्नलिंग - PI3K और Akt (प्रोटीन किनसे बी) - जीव विज्ञान

सी9. इंसुलिन सिग्नलिंग - PI3K और Akt (प्रोटीन किनसे बी) - जीव विज्ञान


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टाइप 2 मधुमेह, जिसमें लोग इंसुलिन के प्रति प्रतिरोधी हो जाते हैं जिससे उच्च रक्त शर्करा होता है और इसके बाद होने वाले स्वास्थ्य परिणामों का झरना दुनिया में महामारी है। दूसरा, इंसुलिन रिसेप्टर सबस्ट्रेट 1, IRS1, एक "मचान प्रोटीन" कोशिका की सतह पर GLUT4 प्रोटीन (ग्लूकोज ट्रांसपोर्ट प्रोटीन) की गति की ओर जाता है। इन गतिविधियों को नीचे दिए गए चित्र में योजनाबद्ध रूप से दिखाया गया है।

चित्र: इंसुलिन रिसेप्टर को इंसुलिन के बंधन पर प्रारंभिक संकेत

सक्रिय इंसुलिन रिसेप्टर प्रोटीन टायरोसिन किनसे द्वारा फास्फोराइलेशन के बाद, आईआरएस -1 फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेज (पीआई 3 के) को बांधता है जो पीआई (3) पी बनाने के लिए झिल्ली के आंतरिक पत्रक में फॉस्फेटिडिल इनोसिटोल (पीआई) पर 3'ओएच के फॉस्फोराइलेशन का कारण बनता है। . PI3K किनेसेस के परिवार का एक सदस्य है जो pI को फॉस्फोराइलेट करता है। pI3K पर केंद्रित चयापचय मार्ग मानव कैंसर में सबसे अधिक उत्परिवर्तित में से एक है। PI(3)P बदले में झिल्ली में अन्य निष्क्रिय किनेसेस, फॉस्फॉइनोसाइटाइड-आश्रित किनेज 1, PDK1 और Akt, जिसे PKB के रूप में भी जाना जाता है, में भर्ती करता है।

चित्र: फॉस्फोराइलेटेड फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल डेरिवेटिव्स

PI(3)P के बंधन पर, PDK1 एक सक्रिय किनेज बन जाता है, जो फॉस्फोराइलेट और एक्ट को सक्रिय करता है। तीन Akt kinases का परिवार प्रमुख Ser / Thr प्रोटीन काइनेज है जो ग्लूकोज परिवहन, सेल प्रसार और मृत्यु के नियमन सहित सेल गतिविधियों के एक मेजबान में शामिल प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है। इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग में, सक्रिय (फॉस्फोराइलेटेड) एक्ट इंट्रासेल्युलर एंडोसोमल वेसिकल्स से सेल की सतह तक GLUT4 प्रोटीन की गति की ओर जाता है, जो सेल में ग्लूकोज को आयात करने का एक तेज़ तरीका प्रदान करता है कि अगर Akt ने GLUT 4 जीन अभिव्यक्ति को सक्रिय किया।

pi3K पाथवे: Promega से एनिमेशन

योगदानकर्ताओं

  • प्रो. हेनरी जैकबोव्स्की (सेंट बेनेडिक्ट/सेंट जॉन विश्वविद्यालय का कॉलेज)

इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग

इंसुलिन एक पेप्टाइड हार्मोन है जो मुख्य रूप से रक्त शर्करा के स्तर को कम करने के लिए कार्य करता है। यह पोषक तत्वों के सेवन और रक्त शर्करा के स्तर में वृद्धि के जवाब में अग्न्याशय के आइलेट्स में पाए जाने वाले बीटा कोशिकाओं से स्रावित होता है। जब इंसुलिन लक्ष्य कोशिकाओं पर अपने रिसेप्टर्स को बांधता है, जैसे कि कंकाल की मांसपेशी कोशिकाओं और एडिपोसाइट्स, एक सिग्नलिंग कैस्केड शुरू किया जाता है, जो ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर GLUT4 के इंट्रासेल्युलर वेसिकल्स से सेल झिल्ली में अनुवाद में समाप्त होता है। एक बार जब GLUT4 को प्लाज्मा झिल्ली में शामिल कर लिया जाता है, तो यह बाह्य ग्लूकोज के अवशोषण को बढ़ावा देने के लिए कार्य करता है, जिसे बाद में इन कोशिकाओं में ग्लाइकोजन के रूप में संग्रहीत किया जाता है, जिससे रक्त शर्करा को नियंत्रित किया जाता है [1]।

इंसुलिन यकृत में ग्लूकोनोजेनेसिस (डी नोवो ग्लूकोज उत्पादन) और ग्लाइकोजेनोलिसिस (ग्लाइकोजन ब्रेकडाउन) को रोककर रक्त शर्करा को भी नियंत्रित करता है। रक्त शर्करा के स्तर को विनियमित करने के अलावा, इंसुलिन प्रोटीन और लिपिड संश्लेषण को सुविधाजनक बनाने और प्रोटीन और वसा को ग्लूकोज में बदलने से रोकने में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।

जबकि इंसुलिन को व्यापक रूप से ग्लूकोज होमियोस्टेसिस हार्मोन को नियंत्रित करने वाले के रूप में देखा जाता है, अनुसंधान का एक बढ़ता हुआ शरीर इस पेप्टाइड के लिए व्यापक भूमिकाओं को रोशन कर रहा है। इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग अत्यधिक संरक्षित हैं, सभी मेटाज़ोन में पाए जाने वाले इंसुलिन जैसी सिग्नलिंग प्रणाली के साथ, और उन्हें जीवन काल और प्रजनन [2] सहित कई क्रमिक रूप से संरक्षित प्रक्रियाओं को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है।

इंसुलिन रिसेप्टर

इंसुलिन रिसेप्टर सुपरफैमिली रिसेप्टर टाइरोसिन किनेसेस (RTK) [3,4] से संबंधित है और इंसुलिन के साथ-साथ इंसुलिन जैसे विकास कारकों (IGF1-2) द्वारा सक्रिय होता है। यह एक हेटरोटेट्रामेट्रिक प्रोटीन है जिसमें दो बाह्य α सबयूनिट्स और दो ट्रांसमेम्ब्रेन β सबयूनिट्स होते हैं, जो डाइसल्फ़ाइड बॉन्ड द्वारा एक साथ जुड़े होते हैं। अधिकांश आरटीके सीधे सिग्नलिंग प्रोटीन से बंधते हैं। इंसुलिन रिसेप्टर, हालांकि, पार्टनर प्रोटीन पर फॉस्फोराइलेटेड अवशेषों को बांधता है, अर्थात् बड़े डॉकिंग प्रोटीन का एक परिवार जिसे इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट परिवार (IRS1-6) [5,6] के रूप में जाना जाता है, साथ ही एडेप्टर प्रोटीन Shc (Src होमोलॉजी 2) डोमेन युक्त) [7]।

इंसुलिन रिसेप्टर रास्ते

जब इंसुलिन इंसुलिन रिसेप्टर के बाह्य α सबयूनिट्स को बांधता है, तो एक गठनात्मक परिवर्तन प्रेरित होता है, जिसके परिणामस्वरूप β सबयूनिट्स में मौजूद कई टाइरोसिन अवशेषों के ऑटोफॉस्फोराइलेशन का परिणाम होता है। ये आईआरएस प्रोटीन के लिए बाध्यकारी साइट बनाते हैं, जिसमें फॉस्फोटायरोसिन (पीटीबी) बाध्यकारी डोमेन होते हैं, या एसएचसी एडाप्टर प्रोटीन के लिए, जिसमें एसआरसी-होमोलॉजी 2 (एसएच 2) डोमेन होते हैं। इंसुलिन रिसेप्टर को या तो आईआरएस या एसएचसी से बांधना एक ऐसा प्लेटफॉर्म बनाता है जो एक सिग्नल ट्रांसडक्शन कण के संयोजन की अनुमति देता है जो कई इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग को जन्म देता है [8]।

इंसुलिन रिसेप्टर-आईआरएस इंटरैक्शन, पीआई 3 के / एकेटी (जिसे प्रोटीन किनसे बी या पीकेबी के रूप में भी जाना जाता है) मार्ग, और रास / एमएपीके (जिसे एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल रेगुलेटेड किनसे या ईआरके के रूप में भी जाना जाता है) से दो सिद्धांत मार्ग निकलते हैं। PI3K (फॉस्फॉइनोसिटोल 3-किनेज) मार्ग विशेष रूप से IRS के माध्यम से जुड़ा हुआ है और कोशिका में इंसुलिन के अधिकांश चयापचय प्रभावों के लिए जिम्मेदार है [9,10]। दूसरी ओर, एमएपीके मार्ग, आईआरएस के साथ-साथ एसएचसी से उपजा है, और जीन अभिव्यक्ति के नियमन में शामिल है और, पीआई 3 के मार्ग के सहयोग से, सेल की वृद्धि और भेदभाव को भी नियंत्रित करता है [11]।

PI3K / AKT पाथवे

PI3K मार्ग PI3K नियामक सबयूनिट्स p85 और p55 को IRS1 और IRS2 के बंधन से सक्रिय करता है। इसके परिणामस्वरूप PI3K उत्प्रेरक सबयूनिट, p110 का सक्रियण होता है। एक बार p110 सबयूनिट सक्रिय हो जाने के बाद, PI3K तब कोशिका झिल्ली [10,12] पर PIP3 (फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3,4,5-ट्राइफॉस्फेट) उत्पन्न करने के लिए फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल (PI) के फॉस्फोराइलेशन को उत्प्रेरित करता है। PIP3 एक महत्वपूर्ण दूसरा संदेशवाहक है जो PDK1 (3-फ़ॉस्फ़ोइनोसाइटाइड आश्रित प्रोटीन किनसे -1) और AKT को झिल्ली में भर्ती करने का कार्य करता है, जहाँ PDK1 का फॉस्फोराइलेशन फिर AKT [13] के सेरीन / थ्रेओनीन अवशेषों को सक्रिय करता है। यहाँ से, AKT चार महत्वपूर्ण डाउनस्ट्रीम प्रक्रियाओं में एक भूमिका निभाता है।

एकेटी सब्सट्रेट प्रोटीन एमटीओआर के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण के नियमन में शामिल है, एक सेरीन / थ्रेओनीन किनेज जो पोषक तत्व सेंसर के रूप में कार्य करता है। एमटीओआर 4EBP1 (यूकेरियोटिक अनुवाद दीक्षा कारक 4E-बाध्यकारी प्रोटीन 1) और p70S6K (p70 राइबोसोमल प्रोटीन S6-kinase) [14] के फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण को उत्तेजित करता है।

AKT ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेसे 3 (GSK3), एक अन्य सेरीन/थ्रेओनीन किनसे के माध्यम से ग्लाइकोजन संश्लेषण के नियमन में कार्य करता है, जो अन्य भूमिकाओं के साथ, ग्लाइकोजन सिंथेज़ को बाधित करने का कार्य करता है। जब AKT/PKB द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है, तो GSK3 बाधित हो जाता है, जिसके परिणामस्वरूप ग्लाइकोजन संश्लेषण होता है [15]।

AKT ट्रांसक्रिप्शन कारक FOXO1 (फोर्कहेड बॉक्स युक्त प्रोटीन 1, सबफ़ैमिली O) के माध्यम से ग्लूकोनोजेनिक और एडिपोजेनिक जीन के नियमन में भूमिका निभाता है। इंसुलिन की अनुपस्थिति में, FOXO1 नाभिक में स्थानांतरित हो जाता है जहां यह ग्लूकोनेोजेनेसिस में शामिल जीनों की अभिव्यक्ति को सक्रिय करता है, जैसे कि फ़ॉस्फ़ोएनोलपाइरूवेट कार्बोक्सीकाइनेज (PEPCK) [13]। यह साइक्लिन G2 की अभिव्यक्ति को भी सक्रिय करता है, एक एटिपिकल साइक्लिन जो कोशिका चक्र को अवरुद्ध करता है, जो इंसुलिन [16] द्वारा बाधित होता है, और इंसुलिन-प्रेरित माइटोजेनेसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता प्रतीत होता है। जब AKT द्वारा फॉस्फोराइलेट किया जाता है, FOXO1 को साइटोप्लाज्म में अनुक्रमित किया जाता है, और इसलिए अपने लक्ष्य जीन की अभिव्यक्ति को सक्रिय नहीं कर सकता है।

महत्वपूर्ण रूप से, AKT इंसुलिन-संवेदनशील ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर GLUT4 के अनुवाद को भी नियंत्रित करता है, जिसे एक्सोसाइटोसिस के माध्यम से कोशिका झिल्ली में मांसपेशियों की कोशिकाओं और एडिपोसाइट्स के इंट्रासेल्युलर पुटिकाओं में अनुक्रमित किया जाता है, जहां यह रक्त से ग्लूकोज को कोशिकाओं में ले जाने की सुविधा प्रदान करता है। यह AS160 (160-kDa AKT सब्सट्रेट) के फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से प्राप्त किया जाता है, एक GTPase-सक्रिय प्रोटीन जो RAB को सक्रिय करता है, जीडीपी के लिए GTP के आदान-प्रदान को अवरुद्ध करके झिल्ली तस्करी में शामिल एक छोटा G प्रोटीन [17]।

चित्र 1: PI3K और MAPK मार्ग।

चित्र 2: PI3K और MAPK पथों में GLUT4 का स्थानान्तरण।

रास / एमएपीके पाथवे

एमएपीके मार्ग इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग की एक आवश्यक माध्यमिक शाखा है। यह PI3K मार्ग से स्वतंत्र रूप से या तो ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर-बाउंड प्रोटीन 2 (Grb2) को टाइरोसिन-फॉस्फोराइलेटेड Shc से बांधकर या इंसुलिन रिसेप्टर के लिए Sh2 बाइंडिंग के माध्यम से सक्रिय होता है। Grb2 का एमिनो-टर्मिनल SH3 डोमेन प्रोटीन के प्रोलाइन-समृद्ध क्षेत्रों जैसे कि सोन-ऑफ-सेवनलेस (SOS), एक गुआनिन न्यूक्लियोटाइड विनिमय कारक है जो एक निष्क्रिय रूप (रास-जीडीपी) से झिल्ली-बाध्य रास के बदलाव को उत्प्रेरित करता है। एक सक्रिय रूप में (रास-जीटीपी) [18] । सक्रिय रास-जीटीपी तब डाउनस्ट्रीम प्रभावकों को उत्तेजित करने में सक्षम है, जैसे कि सेरीन/थ्रेओनीन किनसे राफ, जो अपने डाउनस्ट्रीम लक्ष्य MEK1 और MEK2 को सक्रिय करता है जो फॉस्फोराइलेट पर जाते हैं और MAP किनेसेस एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-विनियमित किनेज 1/2 (ERK1 /) को सक्रिय करते हैं। 2))। सक्रिय ERK1 / 2 सेल प्रसार और विभेदन से लेकर कई सेलुलर प्रक्रियाओं में सीधे शामिल होते हैं। वे साइटोसोल और न्यूक्लियस [11] दोनों में फॉस्फोराइलेशन और लक्ष्य प्रोटीन के सक्रियण के माध्यम से जीन अभिव्यक्ति के साथ-साथ अतिरिक्त-परमाणु घटनाओं, जैसे कि साइटोस्केलेटल पुनर्गठन को विनियमित करके कार्य करते हैं।

इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग और सिग्नल टर्मिनेशन का नकारात्मक विनियमन

रिसेप्टर के स्तर पर और कैस्केड में विभिन्न बिंदुओं पर, इंसुलिन सिग्नलिंग को क्षीण करने, ठीक करने और समाप्त करने के लिए कई तंत्र मौजूद हैं। इंसुलिन रिसेप्टर और आईआरएस प्रोटीन को कई प्रणालियों द्वारा नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जाता है, जैसे कि लिगैंड-प्रेरित डाउनरेगुलेशन, टायरोसिन प्रोटीन फॉस्फेटेस और सेरीन फॉस्फोराइलेशन। फॉस्फेटेस संबंधित प्रोटीन किनसे कैस्केड में बाद के चरणों को भी नियंत्रित करते हैं।

इंसुलिन के जवाब में नकारात्मक प्रतिक्रिया लूप

इस जटिल नेटवर्क [13,2] को परिष्कृत करने में एक आवश्यक भूमिका निभाने के लिए नकारात्मक प्रतिक्रिया छोरों को दिखाया गया है। इंसुलिन (हाइपरिन्सुलिनमिया) के लगातार संपर्क में रहने से कोशिका की सतह पर इंसुलिन रिसेप्टर्स की कमी हो जाती है [19], साथ ही चूहों में इन विट्रो और विवो में आईआरएस1 और आईआरएस2 में कमी आई है, जिसे पशु मॉडल में इंसुलिन प्रतिरोध से जोड़ा गया है [13] . इंसुलिन रिसेप्टर्स में कमी क्लैथ्रिन-लेपित पुटिकाओं द्वारा एंडोसाइटोसिस के माध्यम से होती है। इन रिसेप्टर्स को तब कोशिका के लाइसोसोम के भीतर पुनर्नवीनीकरण या अवक्रमित किया जाता है [20]। रिसेप्टर एंडोसाइटोसिस को तब से एक महत्वपूर्ण नकारात्मक प्रतिक्रिया तंत्र के रूप में प्रदर्शित किया गया है जो आरटीके के पूरे वर्ग के लिए प्रासंगिक है।

आईआरएस सिग्नलिंग को ईआरके, एस 6 किनेज, और सी-जून-एन-टर्मिनल किनेज (जेएनके) जैसे सेरीन फॉस्फोराइलेशन और किनेसेस द्वारा नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जाता है, जो सभी इंसुलिन द्वारा सक्रिय होते हैं। यह इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग [13] में एक और नकारात्मक प्रतिक्रिया तंत्र है। TNFα (TNFR) के लिए रिसेप्टर, जो मुख्य रूप से एपोप्टोसिस और सूजन में कार्य करता है, JNK [13] के माध्यम से IRS1 सेरीन फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है, जिससे इन विट्रो में इंसुलिन प्रतिरोध होता है, और विवो में पशु मॉडल के साथ-साथ मनुष्यों में भी [21]।

प्रोटीन और फॉस्फोलिपिड फॉस्फेटेस द्वारा इंसुलिन सिग्नलिंग का क्षीणन

PTP1B एक प्रमुख प्रोटीन टायरोसिन फॉस्फेट है जो इंसुलिन रिसेप्टर को डीफॉस्फोराइलेट करता है। यह प्रोटीन एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में रहता है और प्लाज्मा झिल्ली में रिसेप्टर के अंतर्राष्ट्रीयकरण और पुनर्चक्रण के दौरान इंसुलिन रिसेप्टर पर कार्य करता है [22,23]। PTP1B उनकी गतिविधि को कम करने के लिए सक्रिय IGF-1R और IRS प्रोटीन पर अवशेषों को डीफॉस्फोराइलेट करने का भी कार्य करता है। PTP1B नॉकआउट चूहों को इंसुलिन के प्रति अधिक संवेदनशील दिखाया गया है और बेहतर ग्लूकोज सहिष्णुता [24,25] प्रदर्शित करता है।

सेरीन/थ्रेओनीन प्रोटीन फॉस्फेटस 1 (पीपी1) ग्लाइकोजन सिंथेज़, हार्मोन-संवेदनशील लाइपेस, या एसिटाइल सीओए कार्बोक्सिलेज [26] सहित कई दर-सीमित एंजाइमों के नियमन के माध्यम से ग्लूकोज और लिपिड चयापचय दोनों में एक भूमिका निभाने के लिए जाना जाता है। प्रोटीन फॉस्फेट 2ए (पीपी2ए) भी इंसुलिन कैस्केड में शामिल कई प्रोटीन किनेसेस की गतिविधियों को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिसमें एक्ट, पीकेसी और ईआरके [27] शामिल हैं। दिलचस्प बात यह है कि PP2A को मधुमेह की स्थिति [28] में अतिसक्रिय होने के लिए प्रदर्शित किया गया है।

प्रोटीन फॉस्फेटेस 2बी (पीपी2बी), एक अन्य सेरीन/थ्रेओनीन फॉस्फेट, जिसे कैल्सीनुरिन के नाम से भी जाना जाता है, को डीफॉस्फोराइलेट एक्ट [29] दिखाया गया है। PH डोमेन ल्यूसीन-रिच रिपीट प्रोटीन फॉस्फेटेस PHLPP-1 और PHLPP-2, PP2C परिवार के सदस्य, Akt और PKCs [30] दोनों को डीफॉस्फोराइलेट करने का कार्य करते हैं। जब PHLPP1 को कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है, तो Akt और GSK3 गतिविधि का कार्य कम हो जाता है। इसके परिणामस्वरूप ग्लाइकोजन संश्लेषण और ग्लूकोज परिवहन [31] में कमी आती है। मोटे और मधुमेह के रोगियों को वसा ऊतक और कंकाल की मांसपेशी दोनों में PHLPP1 का ऊंचा स्तर दिखाया गया है, जो कि घटे हुए Akt2 फॉस्फोराइलेशन [31,32] से संबंधित है।

PI3K मार्ग का नकारात्मक नियमन डीफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से होता है और बाद में फॉस्फोलिपिड फॉस्फेटेस जैसे ट्यूमर सप्रेसर PTEN (फॉस्फेट और टेंसिन होमोलॉग) और SHIP2 (SH2 युक्त इनोसिटोल 5'-फॉस्फेटस-2) द्वारा PIP3 को निष्क्रिय कर देता है। PTEN 3'-स्थिति पर फॉस्फॉइनोसाइट्स को डीफॉस्फोराइलेट करता है, जबकि SHIP2 5'-स्थिति [33] पर कार्य करता है।

इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग के अन्य नकारात्मक न्यूनाधिक

साइटोकाइन सिग्नलिंग (SOCS) प्रोटीन का सप्रेसर भी इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग को क्षीण करने का कार्य करता है। ये साइटोकाइन रिसेप्टर सिग्नलिंग के मध्यस्थ हैं, जैसे लेप्टिन और आईएल -6 रिसेप्टर्स जो जानूस किनेसेस (जेएके) और सिग्नल ट्रांसडक्शन के साथ-साथ ट्रांसक्रिप्शन (एसटीएटी) प्रोटीन [34,35] के सक्रियण के माध्यम से कार्य करते हैं। SOCS1, SOCS3, SOCS6, और SOCS7 सिग्नलिंग को बाधित करने के लिए इंसुलिन रिसेप्टर से जुड़कर कार्य करते हैं, साथ ही प्रोटीसोमल डिग्रेडेशन के लिए IRS-1 और IRS-2 को लक्षित करके [35]।

चित्रा 3: इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग के नकारात्मक नियामक।

अनियंत्रित इंसुलिन सिग्नलिंग और रोग

टाइप 2 मधुमेह इंसुलिन और इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग से जुड़ी प्राथमिक बीमारी है। यह जटिल और विषम विकार जीवन शैली और पर्यावरणीय कारकों के संयोजन के कारण होता है, जैसे कि विशिष्ट पश्चिमी आहार (जो वसा और शर्करा में उच्च होता है), निष्क्रियता और मोटापा, और विभिन्न आनुवंशिक निर्धारकों द्वारा संशोधित किया जाता है [36]। टाइप 2 मधुमेह दो कारकों के कारण होता है, इंसुलिन संवेदनशीलता (या इंसुलिन प्रतिरोध) इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग कैस्केड के अपचयन के लिए जिम्मेदार है, और ऊंचा ग्लूकोज के जवाब में अग्न्याशय की बीटा कोशिकाओं द्वारा इंसुलिन के उत्पादन और स्राव में परिवर्तन। हालांकि, मधुमेह के विकास पर दोनों दोषों के सापेक्ष प्रभाव का अभी तक पता नहीं चला है, न ही ऊतक और सेलुलर स्तर पर विशिष्ट आणविक घटनाएं हैं [2]। चूंकि इंसुलिन रिसेप्टर्स कई अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं पर मौजूद होते हैं, इसलिए इंसुलिन सिग्नलिंग नेटवर्क की शिथिलता मधुमेह में शरीर के कई अंगों को प्रभावित करती है।

घनास्त्रता और एथेरोस्क्लेरोसिस

पैथोलॉजिकल ब्लड क्लॉट्स (थ्रोम्बी) द्वारा उपजी दिल के दौरे और स्ट्रोक, मधुमेह के रोगियों में मृत्यु का प्रमुख कारण हैं। इसका कारण दुगना है, सबसे पहले, मधुमेह के रोगियों में अधिक व्यापक एथेरोस्क्लेरोसिस (एएस) [37] विकसित होने का जोखिम बढ़ जाता है, और दूसरी बात, उनके पास "हाइपरएक्टिव" प्लेटलेट्स होते हैं, जो थ्रोम्बी बनाने के लिए प्रवण होते हैं। एथेरोस्क्लोरोटिक पट्टिका का टूटना, प्लेटलेट्स के लिए इस संवर्धित प्रवृत्ति के साथ मिलकर बड़े रोड़ा थ्रोम्बी का निर्माण करता है, जिससे मधुमेह के व्यक्तियों में घातक थ्रोम्बोटिक घटनाओं का खतरा बढ़ जाता है। एंडोथेलियल डिसफंक्शन, साथ ही डायबिटिक प्लेटलेट्स के हाइपरएक्टिव फेनोटाइप, अच्छी तरह से बताए गए हैं [38,39,40], लेकिन सटीक अंतर्निहित तंत्र काफी हद तक अज्ञात हैं।

मधुमेह के रोगियों में अल्जाइमर रोग (एडी), एक न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार विकसित होने का जोखिम भी बढ़ जाता है, हालांकि इन दोनों बीमारियों के बीच सटीक संबंध को कम समझा जाता है। एडी मस्तिष्क में इंसुलिन संकेतन की शिथिलता की सूचना मिली है, हालांकि, यह बीमारी का कारण या परिणाम है या नहीं, इसका अभी तक पता नहीं चला है [41,42]।

इस बात के प्रमाण बढ़ रहे हैं कि असामान्य इंसुलिन का स्तर और अनियंत्रित इंसुलिन सिग्नलिंग से कैंसर का विकास और प्रगति होती है। मोटे रोगियों और टाइप 2 मधुमेह वाले लोगों में कैंसर की अधिक घटना पाई जाती है। कई प्रोटीन जो इंसुलिन सिग्नलिंग मार्ग में भूमिका निभाते हैं, सेल प्रसार और माइटोसिस को बढ़ावा देने के साथ-साथ एपोप्टोसिस को रोकने में शामिल हैं, जिससे ट्यूमर के गठन और मेटास्टेसिस का खतरा बढ़ सकता है [43]।

पिछले दशकों में इंसुलिन और इंसुलिन रिसेप्टर सिग्नलिंग को समझने में हुई जबरदस्त प्रगति के बावजूद, अभी भी इस बात का खुलासा होना बाकी है कि ये जटिल नेटवर्क सामान्य और रोग दोनों स्थितियों में कोशिकाओं को कैसे नियंत्रित करते हैं।

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अल्बर्ट आइंस्टीन-माउंट सिनाई डायबिटीज रिसर्च सेंटर और फ्लीशर इंस्टीट्यूट फॉर डायबिटीज एंड मेटाबॉलिज्म, अल्बर्ट आइंस्टीन कॉलेज ऑफ मेडिसिन, ब्रोंक्स, एनवाई, यूएसए

मेडिसिन विभाग और आण्विक फार्माकोलॉजी विभाग, अल्बर्ट आइंस्टीन कॉलेज ऑफ मेडिसिन, ब्रोंक्स, एनवाई, यूएसए

चिकित्सा विभाग, एंडोक्रिनोलॉजी विभाग, चयापचय और पोषण, रटगर्स-रॉबर्ट वुड जॉनसन मेडिकल स्कूल, न्यू ब्रंसविक, एनजे, यूएसए

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डिपार्टमेंट ऑफ इंटरनल मेडिसिन एंड लीवर सेंटर, येल यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन, न्यू हेवन, सीटी, यूएसए

विंसेंट एस्टर मेडिसिन के प्रतिष्ठित प्रोफेसर, मुख्य सह-निदेशक

गैस्ट्रोएंटरोलॉजी और हेपेटोलॉजी विभाग, जोन एंड सैनफोर्ड आई। वेइल मेडिसिन विभाग, वेइल कॉर्नेल मेडिकल कॉलेज

उन्नत पाचन देखभाल केंद्र, न्यूयॉर्क-प्रेस्बिटेरियन अस्पताल और वेइल कॉर्नेल मेडिकल सेंटर, न्यूयॉर्क, एनवाई, यूएसए

मेडिसिन के प्रोफेसर एसोसिएट डायरेक्टर

सेल बायोलॉजी एंड पैथोलॉजी, अल्बर्ट आइंस्टीन कॉलेज ऑफ मेडिसिन

मैरियन बेसिन लिवर रिसर्च सेंटर, ब्रोंक्स, एनवाई, यूएसए

मानव कार्सिनोजेनेसिस की प्रयोगशाला, कैंसर अनुसंधान केंद्र, राष्ट्रीय कैंसर संस्थान, राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान, ब्रोंक्स, एनवाई, यूएसए

हरमन लोपाटा चेयर इन लीवर डिजीज रिसर्च प्रोफेसर ऑफ मेडिसिन एंड एनाटॉमी एंड स्ट्रक्चरल बायोलॉजी एसोसिएट चेयर ऑफ मेडिसिन फॉर रिसर्च चीफ, डिवीजन ऑफ हेपेटोलॉजी डायरेक्टर, मैरियन बेसिन लिवर रिसर्च सेंटर

अल्बर्ट आइंस्टीन कॉलेज ऑफ मेडिसिन और मोंटेफियोर मेडिकल सेंटर, ब्रोंक्स, एनवाई, यूएसए

सारांश

IR में टायरोसिन अवशेषों के ऑटोफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से इंसुलिन रिसेप्टर (IR) के सक्रियण द्वारा इंसुलिन सिग्नलिंग की शुरुआत की जाती है, और फिर IR सब्सट्रेट 1 और 2, फॉस्फॉइनोसाइटाइड-3-किनेज (PI3K) और AKT / प्रोटीन किनेज बी सहित कई सिग्नलिंग अणु। (पीकेबी) डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग मार्ग को संशोधित करने के लिए शामिल हैं। यह अध्याय टाइप 2 मधुमेह मेलिटस, गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग और यकृत कैंसर में पैथोफिजियोलॉजी से संबंधित इंसुलिन संकेतन में PI3K और AKT/PKB की भूमिका पर केंद्रित है। इंसुलिन क्रिया और ग्लूकोज होमियोस्टेसिस में सिग्नलिंग अणुओं की शारीरिक भूमिका को समझने के लिए, अध्याय PI3K और AKT किनेसेस की जैव रासायनिक विशेषताओं की समीक्षा करता है। इंसुलिन और ग्लूकागन के स्राव को हेपेटोसाइट्स में ग्लूकोनेोजेनेसिस और लिपोजेनेसिस को संशोधित करने के लिए कसकर नियंत्रित किया जाता है, और लिगैंड्स के समीपस्थ सिग्नलिंग मार्ग के अपचयन के परिणामस्वरूप हाइपरग्लाइसेमिया और हाइपरलिपिडिमिया चयापचय रोगों में देखा जाता है।


संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं के प्रसार के इंसुलिन विनियमन में PI3K / AKT, cPLA2 और ERK1 / 2 सिग्नलिंग मार्ग की भूमिका

संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाएं (वीएसएमसी) अंतरंग प्रसार द्वारा धमनी की दीवार की चोट का जवाब देती हैं और बार-बार होने वाली चोट, जैसे उच्च रक्तचाप और एथेरोस्क्लेरोसिस के जवाब में अत्यधिक प्रसार और पलायन करके एथेरोजेनेसिस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। इसके विपरीत, पूरी तरह से विभेदित, मौन VSMCs धमनी वाहिकाविस्फार और वाहिकासंकीर्णन की अनुमति देते हैं। इसलिए अतिरंजित और अनियंत्रित वीएसएमसी प्रसार एथेरोस्क्लेरोसिस और उच्च रक्तचाप दोनों की एक सामान्य विशेषता प्रतीत होता है। माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेसेस (एमएपीके), फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनेज (पीआई3के) और प्रोटीन किनेज बी (एक्ट) के परिवार से संबंधित एंजाइमों की फास्फोराइलेशन / डीफॉस्फोराइलेशन प्रतिक्रियाएं माइटोजेनिक सिग्नल के पारगमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। हमने पहले दिखाया है कि बाह्य सिग्नल-विनियमित प्रोटीन किनेसेस (ईआरके) के बीच, 42 और 44 केडीए आइसोफॉर्म (ईआरके 1/2) के साथ-साथ एक्ट और साइटोसोलिक फॉस्फोलिपेज़ 2 (सीपीएलए 2) कई वीएसएमसी कार्यकर्ताओं द्वारा ट्रिगर किए गए सेलुलर माइटोजेनिक मशीनरी में भाग लेते हैं। इंसुलिन (INS) सहित। कई प्रणालियों में वीएसएमसी प्रसार को बढ़ाने के लिए आईएनएस की क्षमता का प्रदर्शन किया गया है, लेकिन इसमें शामिल इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन पथ की समझ अधूरी है। INS द्वारा VSMCs प्रसार के नियमन में शामिल सिग्नल ट्रांसडक्शन पाथवे खराब समझे जाते हैं। इस प्रकार, यह समीक्षा आईएनएस द्वारा वीएसएमसी के प्रसार के नियमन को संशोधित करने में आईएनएस द्वारा नियोजित हाल के निष्कर्षों की जांच करती है, जिसमें पीआई 3 के / एक्ट, सीपीएलए 2 और ईआरके 1/2 सिग्नलिंग मार्ग पर विशेष जोर दिया गया है, जिन्हें वीएसएमसी हाइपरट्रॉफी और संवहनी रोगों के महत्वपूर्ण मध्यस्थों के रूप में पहचाना गया है। संवहनी जीव विज्ञान और हाइपरिन्सुलिनमिया में आईएनएस की भूमिका को समझने के लिए ये निष्कर्ष महत्वपूर्ण हैं।


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It is often the case that occupied receptors activate protein kinases, which activate other protein kinases, which activate yet other protein kinases to produce phospho-proteins which may act as transcription factors. An example is the mitogen activated protein kinase (MAPK system). A mitogen is an external chemical signal that causes mitosis or cell division. Activated of transcription factors by their phosphorylation through a mitogen activated kinase is required. The sequence of events is:

binding of external signal to membrane receptor and activation of receptor kinase

phosphorylation of receptor kinase and interaction with an activator GTP binding protein like ras

binding of activated G-protein to and activation of a mitogen activated protein kinase kinase kinase (MAPKKK)

MKKK phosphorylates and activates another kinase, MAPKK

MKK phosphorylates and activates mitogen activated protein kinase, MAPK

MAPK phosphorylates inactive transcription factors (or other proteins) and activates them. Unfortunately (from a naming point of view) when the activated proteins are themselves protein kinase, they are called mitogen activated protein kinase activated protein kinases (MAPKAPK)

There are seven types of MAPKs, four conventional and three atypical. Four typical ones are described in the table below.

Activator GTP binding protein Ras:GTP
MAPKKK or MAPK3 Raf-1A/B
c-Mos
MEKK1-4
DLK
MLK2
MEKK1-4
DLK
MLK2
MEKK2/3
Tpl-2
MAPKK or MAPK2 MEK1,2 MEK4,7 MEK3,6 MEK5
MAPK or MAK ERK1,2 JNK1-3 p38 ERK5
MAPKAPK
RSK 1-4
MNK2
MSK 1,2
MK2,3 MSK1,2
MK2,3
RSK1-4
An eventual
Protein Target
ग-जून ग-जून

The Enzymes

Dudley W. Lamming , David M. Sabatini , in The Enzymes , 2010

VI The Regulation of mTOR Signaling by Insulin and PRAS40

Insulin signaling via mTORC1 is positively stimulated by the GTP-binding protein Rheb, which is itself negatively regulated by the action of the tuberous sclerosis tumor suppressor proteins TSC1/TSC2 [ 26 ]. TSC2 is a GTPase-activating protein, and the loss or mutation of TSC2 results in the constitutive loading of Rheb with GTP and the constitutive activation of mTORC1 signaling. The TSC1/2 complex serves as a signal-integration hub for a variety of nutrient-related signaling to mTORC1. Energy deprivation by AMPK, MAPK signaling, Wnt signaling, and hypoxia all regulate mTORC1 signaling via the regulation of TSC1/2 and Rheb [ 27–29 ]. AMPK also regulates mTOR signaling by directly phosphorylating Raptor and inhibiting its binding to mTOR [ 30 ].

TSC1/2 is also regulated by Akt, and as mentioned above the activity of Akt is itself regulated by mTORC2 [ 13, 23 ]. Inhibition of mTORC1 signaling by rapamycin leads to the stabilization of the interaction between IRS1 and the insulin receptor due to a feedback-loop mediated via S6K1 [ 31, 32 ] which in many cell types leads to increased signaling through mTORC2, and as mentioned above the phosphorylation of Ser473 on Akt and its activation [ 13, 32 ]. Akt then acts at three levels to regulate mTORC1 activity. First, it directly phosphorylates TSC2, disrupting the formation of a TSC1/2 complex and thus positively regulating mTORC1 activity [ 33 ]. Secondly, it again potentiates mTORC1 activity by phosphorylating and inhibiting the mTORC1-inhibitor PRAS40 [ 20 ]. Figure 2.2 provides a simplified diagram of the signaling between mTORC1, mTORC2, Akt, and TSC2. Finally, activated Akt stabilizes the surface expression of nutrient transporters, including Glut1 and amino acid transporters, which in turn promotes the uptake of nutrients and activates mTOR signaling [ 34 ].

The role of PRAS40 in the regulation of mTORC1 signaling was, much like many of the other core components of mTORC1, discovered at approximately the same time by different teams of researchers. A mass-spectrometry-based approach was used to examine mTOR immunoprecipitates [ 20, 21 ]. The team of Vander Haar और अन्य। then used a direct approach to discover additional proteins bound to mTOR, while Sancak और अन्य। discovered PRAS40 as a consequence of the development of an कृत्रिम परिवेशीय kinase assay for mTORC1. They found that mTORC1 immunoprecipitated from either insulin-stimulated or serum-starved cells was equally active, leading to the hypothesis that perhaps an additional factor that conferred insulin sensitivity was being lost during the purification process. They discovered that washing with low-salt buffers during the immunoprecipitation enabled them to recover complexes that had an insulin-induced activity difference, and subsequently identified the Akt-substrate PRAS40 as a salt-sensitive factor that inhibits mTORC1 during insulin deprivation [ 20 ]. While PRAS40 is an mTORC1 inhibitor, its action can be overcome कृत्रिम परिवेशीय by Rheb loaded with GTP, demonstrating that this is likely how insulin signaling to mTORC1 overcomes the effect of PRAS40 विवो में. While mTOR signaling is highly conserved, PRAS40 appears to be a more recent evolutionary development, as it is not found in yeast. हालांकि, एक ड्रोसोफिला homologue of PRAS40, Lobe, also functions as an mTORC1 inhibitor, demonstrating that this protein has been an important mTORC1 regulator for a substantial period of evolutionary time [ 20 ].

Subsequent work shed additional light on how PRAS40 functions and its potential clinical relevance. PRAS40 is now believed to function as a director inhibitor of substrate binding to Raptor and may itself also be an mTOR substrate [ 35–37 ]. PRAS40 has been identified as a target of Akt3 activity during malignant melanomas, and phosphorylated PRAS40 is believed to protect cancer cells from apoptosis [ 38 ]. However, this same property of PRAS40 may be beneficial in some contexts, and transfection of PRAS40 protects motor neurons from death in a mouse model of spinal cord injury [ 39 ].


Rapid activation of protein kinase B/Akt has a key role in antiapoptotic signaling during liver regeneration

Liver regeneration is controlled by multiple signaling pathways induced by a variety of growth factors, hormones, and cytokines. Here we report that protein kinase B (PKB)/Akt, part of a key cell survival signaling pathway, is markedly activated after partial hepatectomy (PHX). The antiapoptotic protein Bad, a downstream target of PKB/Akt, is also phosphorylated. This cascade can be activated by various factors in primary hepatocytes, with the strongest activation by insulin and the alpha1-adrenergic agonist phenylephrine (PE), followed by IL-6, epidermal growth factor (EGF), and hepatocyte growth factor (HGF). Pretreatment of cells with the specific PI3 kinase inhibitor LY294002 abolished insulin- or PE-activation of PKB/Akt, suggesting that activation of PKB/Akt is mediated by a PI3 kinase-dependent mechanism. In vivo administration of PE, insulin, IL-6, HGF, or EGF to mice markedly stimulated PKB/Akt in the liver, with the strongest stimulation induced by insulin and PE. Moreover, HGF and insulin were able to attenuate transforming growth factor beta-induced apoptosis in hepatic cells, and these effects were antagonized by LY294002. Taken together, these findings suggest that rapid activation of PKB/Akt is a key antiapoptotic signaling pathway involved in liver regeneration.


Role of PI3K/AKT, cPLA2 and ERK1/2 Signaling Pathways in Insulin Regulation of Vascular Smooth Muscle Cells Proliferation

Author(s): Esma R. Isenovic, Mamdouh H. Kedees, Snezana Tepavcevic, Tijana Milosavljevic, Goran Koricanac, Andreja Trpkovic, Pierre Marche INSERM UMR 956, Faculte de Medecine Pitie-Salpetriere, 91 Bd l'Hopital, 75634 Paris Cedex 13, France., France

Affiliation:

Journal Name: Cardiovascular & Hematological Disorders-Drug Targets
Formerly Current Drug Targets - Cardiovascular & Hematological Disorders

Volume 9 , Issue 3 , 2009




सार:

Vascular smooth muscle cells (VSMCs) respond to arterial wall injury by intimal proliferation and play a key role in atherogenesis by proliferating and migrating excessively in response to repeated injury, such as hypertension and atherosclerosis. In contrast, fully differentiated, quiescent VSMCs allow arterial vasodilatation and vasoconstriction. Exaggerated and uncontrolled VSMCs proliferation appears therefore to be a common feature of both atherosclerosis and hypertension. Phosphorylation/dephosphorylation reactions of enzymes belonging to the family of mitogen-activated protein kinases (MAPKs), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and protein kinase B (Akt) play an important role in the transduction of mitogenic signal. We have previously shown that among extracellular signal-regulated protein kinases (ERKs), the 42 and 44 kDa isoforms (ERK1/2) as well as Akt and cytosolic phospholipase 2 (cPLA2) participate in the cellular mitogenic machinery triggered by several VSMCs activators, including insulin (INS). The ability of INS to significantly increase VSMCs proliferation has been demonstrated in several systems, but understanding of the intracellular signal transduction pathways involved is incomplete. Signal transduction pathways involved in regulation of the VSMCs proliferation by INS remains poorly understood. Thus, this review examines recent findings in signaling mechanisms employed by INS in modulating the regulation of proliferation of VSMCs with particular emphasis on PI3K/Akt, cPLA2 and ERK1/2 signaling pathways that have been identified as important mediators of VSMCs hypertrophy and vascular diseases. These findings are critical for understanding the role of INS in vascular biology and hyperinsulinemia.

Cardiovascular & Hematological Disorders-Drug Targets

शीर्षक: Role of PI3K/AKT, cPLA2 and ERK1/2 Signaling Pathways in Insulin Regulation of Vascular Smooth Muscle Cells Proliferation

VOLUME: 9 ISSUE: 3

Author(s):Esma R. Isenovic, Mamdouh H. Kedees, Snezana Tepavcevic, Tijana Milosavljevic, Goran Koricanac, Andreja Trpkovic and Pierre Marche

Affiliation:INSERM UMR 956, Faculte de Medecine Pitie-Salpetriere, 91 Bd l'Hopital, 75634 Paris Cedex 13, France.

सार: Vascular smooth muscle cells (VSMCs) respond to arterial wall injury by intimal proliferation and play a key role in atherogenesis by proliferating and migrating excessively in response to repeated injury, such as hypertension and atherosclerosis. In contrast, fully differentiated, quiescent VSMCs allow arterial vasodilatation and vasoconstriction. Exaggerated and uncontrolled VSMCs proliferation appears therefore to be a common feature of both atherosclerosis and hypertension. Phosphorylation/dephosphorylation reactions of enzymes belonging to the family of mitogen-activated protein kinases (MAPKs), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and protein kinase B (Akt) play an important role in the transduction of mitogenic signal. We have previously shown that among extracellular signal-regulated protein kinases (ERKs), the 42 and 44 kDa isoforms (ERK1/2) as well as Akt and cytosolic phospholipase 2 (cPLA2) participate in the cellular mitogenic machinery triggered by several VSMCs activators, including insulin (INS). The ability of INS to significantly increase VSMCs proliferation has been demonstrated in several systems, but understanding of the intracellular signal transduction pathways involved is incomplete. Signal transduction pathways involved in regulation of the VSMCs proliferation by INS remains poorly understood. Thus, this review examines recent findings in signaling mechanisms employed by INS in modulating the regulation of proliferation of VSMCs with particular emphasis on PI3K/Akt, cPLA2 and ERK1/2 signaling pathways that have been identified as important mediators of VSMCs hypertrophy and vascular diseases. These findings are critical for understanding the role of INS in vascular biology and hyperinsulinemia.


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