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37.2C: प्लाज्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स - जीव विज्ञान

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हार्मोन जो प्लाज्मा झिल्ली के माध्यम से फैल नहीं सकते हैं, इसके बजाय कोशिका की सतह पर रिसेप्टर्स को बांधते हैं, इंट्रासेल्युलर घटनाओं को ट्रिगर करते हैं।

सीखने के मकसद

  • उन घटनाओं का वर्णन करें जो तब होती हैं जब एक हार्मोन प्लाज्मा हार्मोन रिसेप्टर को बांधता है

प्रमुख बिंदु

  • जब एक लिपिड (वसा) अघुलनशील हार्मोन एक प्लाज्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर से बांधता है, तो यह कोशिका के अंदर विशिष्ट क्रियाओं को ट्रिगर करता है जो कोशिका की गतिविधियों को बदल देता है, जैसे कि जीन अभिव्यक्ति।
  • क्योंकि इस क्रम में पहली घटना हार्मोन का प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर से बंधन है, हार्मोन को "पहला संदेशवाहक" कहा जाता है, जबकि अणु जो कोशिका के भीतर सक्रिय होता है और इंट्रासेल्युलर परिवर्तन करता है उसे "दूसरा संदेशवाहक" कहा जाता है। .
  • कई मामलों में, प्लाज़्मा झिल्ली रिसेप्टर के लिए बाध्यकारी एक हार्मोन जी प्रोटीन नामक एक विशेष प्रकार के प्रोटीन को सक्रिय करता है, जो बदले में एक एंजाइम को सक्रिय करता है जो एक दूसरा संदेशवाहक सीएमपी उत्पन्न करता है।
  • सीएमपी प्रोटीन के एक अन्य समूह को सक्रिय करता है जिसे प्रोटीन किनेसेस कहा जाता है, जो अन्य अणुओं की संरचना को फॉस्फेट समूह जोड़कर बदल सकता है; ये सक्रिय अणु तब कोशिका के भीतर परिवर्तनों को प्रभावित कर सकते हैं।

मुख्य शर्तें

  • दूसरा दूत: सेल के भीतर एक संकेत संचारित करने के लिए उपयोग किया जाने वाला कोई भी पदार्थ, विशेष रूप से एक जो सेलुलर घटकों को सक्रिय करके घटनाओं के एक कैस्केड को ट्रिगर करता है
  • चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट: सीएमपी, एटीपी से प्राप्त एक दूसरा संदेशवाहक जो प्रोटीन केनेसेस के सक्रियण में शामिल है और एड्रेनालाईन के प्रभाव को नियंत्रित करता है
  • जी प्रोटीन: कोशिका झिल्लियों में पाए जाने वाले प्रोटीन का कोई भी वर्ग, जो हार्मोन रिसेप्टर्स और प्रभावकारी एंजाइमों के बीच सिग्नल पास करता है

प्लाज्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स

अमीनो एसिड-व्युत्पन्न हार्मोन और पॉलीपेप्टाइड हार्मोन लिपिड-व्युत्पन्न (लिपिड-घुलनशील या वसा-घुलनशील) नहीं हैं; इसलिए, वे कोशिकाओं के प्लाज्मा झिल्ली के माध्यम से फैल नहीं सकते हैं। लिपिड-अघुलनशील हार्मोन प्लाज्मा झिल्ली की बाहरी सतह पर प्लाज़्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स के माध्यम से रिसेप्टर्स को बांधते हैं। स्टेरॉयड हार्मोन के विपरीत, लिपिड-अघुलनशील हार्मोन सीधे लक्ष्य कोशिका को प्रभावित नहीं करते हैं क्योंकि वे कोशिका में प्रवेश नहीं कर सकते हैं और सीधे डीएनए पर कार्य कर सकते हैं। इन हार्मोनों को एक कोशिका की सतह के रिसेप्टर से बांधने के परिणामस्वरूप एक सिग्नलिंग मार्ग का सक्रियण होता है; यह हार्मोन से जुड़े विशिष्ट प्रभावों को पूरा करने के लिए इंट्रासेल्युलर गतिविधि को ट्रिगर करता है। इस तरह, कोशिका झिल्ली से कुछ भी नहीं गुजरता है; सतह पर बांधने वाला हार्मोन कोशिका की सतह पर रहता है जबकि इंट्रासेल्युलर उत्पाद कोशिका के अंदर रहता है। हार्मोन जो सिग्नलिंग मार्ग की शुरुआत करता है उसे पहला संदेशवाहक कहा जाता है, जो साइटोप्लाज्म में दूसरे संदेशवाहक को सक्रिय करता है।

एक बहुत ही महत्वपूर्ण दूसरा संदेशवाहक चक्रीय एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट (सीएमपी) है। जब एक हार्मोन अपने झिल्ली रिसेप्टर को बांधता है, तो रिसेप्टर से जुड़ा एक जी प्रोटीन सक्रिय होता है। जी प्रोटीन कोशिका झिल्ली में पाए जाने वाले रिसेप्टर्स से अलग प्रोटीन होते हैं। जब एक हार्मोन रिसेप्टर के लिए बाध्य नहीं होता है, तो जी प्रोटीन निष्क्रिय होता है और ग्वानोसिन डाइफॉस्फेट या जीडीपी के लिए बाध्य होता है। जब एक हार्मोन रिसेप्टर को बांधता है, तो जी प्रोटीन जीडीपी के स्थान पर ग्वानोसिन ट्राइफॉस्फेट या जीटीपी को बांधकर सक्रिय होता है। बाइंडिंग के बाद, GTP को G प्रोटीन द्वारा GDP में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है और निष्क्रिय हो जाता है।

सक्रिय जी प्रोटीन बदले में एक झिल्ली से बंधे एंजाइम को सक्रिय करता है जिसे एडेनिल साइक्लेज कहा जाता है। एडेनिल साइक्लेज एटीपी के सीएमपी में रूपांतरण को उत्प्रेरित करता है। सीएएमपी, बदले में, प्रोटीन केनेसेस नामक प्रोटीन के एक समूह को सक्रिय करता है, जो फॉस्फोराइलेशन नामक प्रक्रिया में एटीपी से एक फॉस्फेट समूह को एक सब्सट्रेट अणु में स्थानांतरित करता है। एक सब्सट्रेट अणु का फॉस्फोराइलेशन इसकी संरचनात्मक अभिविन्यास को बदलता है, जिससे इसे सक्रिय किया जाता है। ये सक्रिय अणु तब सेलुलर प्रक्रियाओं में परिवर्तन की मध्यस्थता कर सकते हैं।

सिग्नलिंग मार्ग की प्रगति के रूप में एक हार्मोन का प्रभाव बढ़ जाता है। एक एकल रिसेप्टर पर एक हार्मोन के बंधन से कई जी-प्रोटीन सक्रिय हो जाते हैं, जो एडेनिल साइक्लेज को सक्रिय करता है। एडेनिल साइक्लेज का प्रत्येक अणु तब सीएमपी के कई अणुओं के निर्माण को ट्रिगर करता है। आगे प्रवर्धन तब होता है जब प्रोटीन केनेसेस, एक बार सीएमपी द्वारा सक्रिय हो जाने पर, कई प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित कर सकता है। इस तरह, हार्मोन की एक छोटी मात्रा बड़ी मात्रा में सेलुलर उत्पाद के गठन को ट्रिगर कर सकती है। हार्मोन गतिविधि को रोकने के लिए, सीएमपी को साइटोप्लाज्मिक एंजाइम फॉस्फोडिएस्टरेज़, या पीडीई द्वारा निष्क्रिय कर दिया जाता है। पीडीई हमेशा कोशिका में मौजूद होता है, हार्मोन गतिविधि को नियंत्रित करने के लिए सीएमपी को तोड़ता है; इस प्रकार, सेलुलर उत्पादों के अतिउत्पादन को रोकना।

एक लिपिड-अघुलनशील हार्मोन के लिए एक कोशिका की विशिष्ट प्रतिक्रिया कोशिका झिल्ली पर मौजूद रिसेप्टर्स के प्रकार और कोशिका कोशिका द्रव्य में मौजूद सब्सट्रेट अणुओं पर निर्भर करती है। एक रिसेप्टर के हार्मोन बंधन के लिए सेलुलर प्रतिक्रियाओं में झिल्ली पारगम्यता और चयापचय पथ को बदलना, प्रोटीन और एंजाइमों के संश्लेषण को उत्तेजित करना और हार्मोन रिलीज को सक्रिय करना शामिल है।


LEAP2 मानव और चूहों में शरीर द्रव्यमान और भोजन के सेवन के साथ बदलता है

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6 साइकोन्यूरोएंडोक्रिनोलॉजी रिसर्च ग्रुप, न्यूरोसाइकोफार्माकोलॉजी यूनिट, सेंटर फॉर साइकियाट्री, और

7 कम्प्यूटेशनल, संज्ञानात्मक और नैदानिक ​​न्यूरोइमेजिंग प्रयोगशाला, मस्तिष्क विज्ञान विभाग, इंपीरियल कॉलेज लंदन, हैमरस्मिथ अस्पताल, लंदन, यूनाइटेड किंगडम।

8 एंडोक्रिनोलॉजी विभाग, वर्जीनिया विश्वविद्यालय, चार्लोट्सविले, वर्जीनिया, यूएसए।

9 इष्टतम स्वास्थ्य के लिए अनुसंधान केंद्र, वेस्टमिंस्टर विश्वविद्यालय, लंदन, यूनाइटेड किंगडम।

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पता पत्राचार: जेफरी एम। ज़िगमैन, टेक्सास यूनिवर्सिटी साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर, 5323 हैरी हाइन्स ब्लड।, डलास, टेक्सास 75390-9077, यूएसए। फोन: 214.648.6422 ईमेल: [email protected] या को: एंथनी पी. गोल्डस्टोन, रूम ई313, सी3एनएल, तीसरी मंजिल बर्लिंगटन डेन्स बिल्डिंग, इंपीरियल कॉलेज लंदन, हैमरस्मिथ अस्पताल, डू केन रोड। लंदन W12 0NN, यूके। फोन: 44.20.7594.5989 ईमेल: [email protected]। या को: भरत के. मणि, यूनिवर्सिटी ऑफ टेक्सास साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर, 5323 हैरी हाइन्स बुलेवार्ड, डलास, टेक्सास 75390-9077, यूएसए फोन: 214.648.4709 ईमेल: [email protected]

थॉर्नर, एम. द्वारा लेख खोजें: जेसीआई | पबमेड | गूगल शास्त्री

1 हाइपोथैलेमिक अनुसंधान प्रभाग,

2 एंडोक्रिनोलॉजी और मेटाबॉलिज्म विभाग, आंतरिक चिकित्सा विभाग,

3 मनश्चिकित्सा विभाग, और

4 सर्जरी विभाग, यूटी साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर, डलास, टेक्सास, यूएसए।

5 सर्जरी विभाग, वेटरन्स एडमिनिस्ट्रेशन नॉर्थ टेक्सास हीथ केयर सिस्टम, डलास, टेक्सास, यूएसए।

6 साइकोन्यूरोएंडोक्रिनोलॉजी रिसर्च ग्रुप, न्यूरोसाइकोफार्माकोलॉजी यूनिट, सेंटर फॉर साइकियाट्री, और

7 कम्प्यूटेशनल, संज्ञानात्मक और नैदानिक ​​न्यूरोइमेजिंग प्रयोगशाला, मस्तिष्क विज्ञान विभाग, इंपीरियल कॉलेज लंदन, हैमरस्मिथ अस्पताल, लंदन, यूनाइटेड किंगडम।

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अगला बड़ा LEAP2 ग्रेलिन फ़ंक्शन को समझता है

अगला बड़ा LEAP2 ग्रेलिन फ़ंक्शन को समझता है

सार

घ्रेलिन ऊर्जा की कमी को दूर करने के लिए ऊर्जा की मांग और भंडारण के लिए एक प्रमुख संकेत है। इस दृष्टिकोण के अनुरूप, एक जीव की चयापचय स्थिति घ्रेलिन के प्रति संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करती है, जिसमें उपवास बढ़ता है और मोटापा घ्रेलिन संवेदनशीलता कम करता है। हालांकि, इस संवेदनशीलता को नियंत्रित करने के लिए जिम्मेदार तंत्र अज्ञात है। जेसीआई के इस अंक में, मणि और उनके सहयोगियों ने दिखाया कि प्लाज्मा लीवर-समृद्ध रोगाणुरोधी पेप्टाइड -2 (एलईएपी 2) के प्लाज्मा स्तर, हाल ही में पहचाने गए हार्मोन जो घ्रेलिन रिसेप्टर का विरोध करते हैं, की शर्तों के तहत प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन के साथ विपरीत रूप से सहसंबद्ध हैं। चूहों और मनुष्यों में ऊर्जा की कमी और ऊर्जा अधिशेष दोनों। उनके परिणाम बताते हैं कि ऊर्जा की कमी के दौरान प्लाज्मा LEAP2 में गिरावट एसाइल-ग्रेलिन की क्रियाओं को सुविधाजनक बनाती है, जबकि मोटापे में वृद्धि हुई LEAP2 एसाइल-ग्रेलिन की क्रियाओं को दबा देती है। यह महत्वपूर्ण खोज घ्रेलिन फ़ंक्शन की हमारी समझ को फिर से आकार देने में मदद करती है और आहार-प्रेरित वजन घटाने के बाद वजन के रखरखाव में सहायता के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान कर सकती है।

लेखकों

Acyl-ghrelin प्रशासन भोजन का सेवन, शरीर के वजन और रक्त शर्करा को बढ़ाता है। इसके विपरीत, घ्रेलिन या घ्रेलिन रिसेप्टर्स (जीएचएसआरएस) की कमी वाले चूहों में भुखमरी जैसी स्थितियों के दौरान जीवन के लिए खतरा हाइपोग्लाइसीमिया प्रदर्शित होता है, लेकिन एड लिबिटम फूड एक्सेस दिए जाने पर लगातार मेटाबॉलिक फेनोटाइप का प्रदर्शन नहीं करते हैं। ये परिणाम, और मोटे राज्यों में घ्रेलिन प्रतिरोध के निष्कर्ष, घ्रेलिन की चयापचय क्रियाओं की पोषण संबंधी स्थिति पर निर्भर करते हैं। यहाँ, हमने अनुमान लगाया कि जिगर-समृद्ध रोगाणुरोधी पेप्टाइड -2 (LEAP2), हाल ही में विशेषता अंतर्जात GHSR प्रतिपक्षी, मोटे राज्यों के दौरान और बाद में घ्रेलिन क्रिया को कुंद करता है। इस परिकल्पना का परीक्षण करने के लिए, हमने उपवास, खाने, मोटापा, रॉक्स-एन-वाई गैस्ट्रिक बाईपास (आरवाईजीबी), वर्टिकल स्लीव गैस्ट्रेक्टोमी (वीएसजी), मौखिक ग्लूकोज प्रशासन और टाइप 1 डायबिटीज मेलिटस के कारण प्लाज्मा LEAP2 और एसाइल-ग्रेलिन में परिवर्तन निर्धारित किया। (T1DM) मनुष्यों और/या चूहों का उपयोग करना। हमारे परिणाम बताते हैं कि प्लाज्मा LEAP2 को चयापचय की स्थिति द्वारा नियंत्रित किया जाता है: इसका स्तर शरीर के द्रव्यमान और रक्त शर्करा के साथ बढ़ता है और उपवास, RYGB, और VSG के बाद की अवस्थाओं में घट जाता है। ये परिवर्तन ज्यादातर एसाइल-ग्रेलिन के विपरीत थे। इसके अलावा, इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी का उपयोग करते हुए, हमने दिखाया कि LEAP2 दोनों हाइपरपोलराइज़ करता है और एसाइल-ग्रेलिन को आर्क्यूट एनपीवाई न्यूरॉन्स को सक्रिय करने से रोकता है। हम अनुमान लगाते हैं कि प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin molar अनुपात शरीर के द्रव्यमान, खिला स्थिति और रक्त शर्करा के जवाब में acyl-ghrelin गतिविधि को संशोधित करने वाला एक प्रमुख निर्धारक हो सकता है।

घ्रेलिन एक मुख्य रूप से पेट-व्युत्पन्न हार्मोन है जो शरीर को भोजन सेवन, शरीर के वजन और रक्त ग्लूकोज को नियंत्रित करने वाले न्यूरोनल सर्किट द्वारा व्यक्त वृद्धि हार्मोन स्रावी रिसेप्टर्स (जीएचएसआर, जिसे घ्रेलिन रिसेप्टर्स के रूप में भी जाना जाता है) को शामिल करके चयापचय अवस्था में परिवर्तन का जवाब देने में मदद करता है। (1-4)। जबकि ghrelin acyl-ghrelin और desacyl-ghrelin दोनों के रूप में प्रचलन में पाया जाता है, केवल acyl-ghrelin, जो ghrelin के साथ बातचीत के माध्यम से अपनी अनूठी पोस्टट्रांसलेशनल एसाइलेशन प्राप्त करता है-हे-एसिलट्रांसफेरेज (GOAT), GHSRs को उच्च आत्मीयता ( 5 , 6) से बांधता है। Desacyl-ghrelin में फिर भी कुछ जैविक गतिविधि होती है, कुछ उदाहरणों में acyl-ghrelin क्रियाओं का विरोध करते हैं, हालांकि शारीरिक स्तरों पर इसकी क्रिया का तंत्र GHSR स्वतंत्र (7 - 9) दिखाई देता है।

प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन को कम से कम आंशिक रूप से चयापचय स्थिति द्वारा नियंत्रित किया जाता है। मनुष्यों और कृन्तकों दोनों में, प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन अल्पकालिक उपवास के दौरान बढ़ता है और मोटे राज्यों (1, 10 - 15) के दौरान गिरावट आती है। कृन्तकों में पुरानी ऊर्जा-प्रतिबंधित अवस्थाओं में प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन भी बढ़ जाता है, हालांकि मनुष्यों में, लंबे समय तक उपवास के परिणामस्वरूप प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (13, 15 - 17) में गिरावट आती है। प्लाज़्मा एसाइल-ग्रेलिन का स्तर भी भोजन की स्थिति से गतिशील रूप से प्रभावित होता है, स्तर पहले से बढ़ रहे हैं और भोजन के बाद गिर रहे हैं (15, 18)। प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन में ये परिवर्तन ऊर्जा की कमी की स्थितियों के दौरान प्रमुख क्रियाओं का सुझाव देते हैं।

Acyl-ghrelin प्रशासन भोजन का सेवन, शरीर के वजन में वृद्धि, और रक्त ग्लूकोज (1, 2, 11, 19) बढ़ाता है। उन कार्यों के प्रारंभिक लक्षण वर्णन के आधार पर, एसाइल-ग्रेलिन क्रिया की नाकाबंदी की भविष्यवाणी की गई थी कि भोजन का सेवन, शरीर के वजन में वृद्धि, वसा, और सुखी खाने के व्यवहार को सीमित करने और रक्त शर्करा को कम करने के लिए भी (1, 2, 11, 12, 18, 20) , 21)। हालांकि, मोटापे और/या टाइप 2 मधुमेह मेलिटस के लिए एक चिकित्सा के रूप में जीएचएसआर विरोध के लिए प्रारंभिक आशा आनुवंशिक माउस मॉडल के परिणामों से कम हो गई थी जिसमें घ्रेलिन, जीएचएसआर, या बकरी की कमी थी, जो भोजन के सेवन या रक्त शर्करा में उल्लेखनीय कमी को प्रदर्शित नहीं करते हैं। उपलब्धता भरपूर है और आहार-प्रेरित मोटापे (डीआईओ) (22 - 29) के विकास का पूरी तरह से विरोध नहीं करते हैं। इसके अलावा, बहिर्जात एसाइल-ग्रेलिन के ऑरेक्सजेनिक प्रभाव डीआईओ चूहों में कम शक्तिशाली या अनुपस्थित हैं, जो मोटापे में एसाइल-ग्रेलिन एक्शन (घ्रेलिन प्रतिरोध) के प्रतिरोध का सुझाव देते हैं (30 - 34)। फिर भी, ऊर्जा-प्रतिबंधित राज्यों के दौरान रक्त शर्करा को बनाए रखने में अंतर्जात एसाइल-ग्रेलिन की भागीदारी के लिए बढ़ते सबूत हैं, कम से कम आंशिक रूप से वृद्धि हार्मोन (जीएच) स्राव (16, 17, 25, 35, 36) की उत्तेजना के माध्यम से, और कुछ मधुमेह मॉडल (37 - 40) में हाइपरफैगिया और हाइपरग्लेसेमिया में इसका योगदान। ऊर्जा-प्रतिबंधित राज्यों के दौरान प्रभावी ढंग से कार्य करने के लिए अंतर्जात घ्रेलिन की असंगत क्षमता, लेकिन डीआईओ में नहीं, एक नियामक अणु के संभावित अस्तित्व का सुझाव देती है जो भोजन और पोषक तत्वों के प्रचुर मात्रा में होने पर ग्रेलिन क्रिया को सीमित कर सकता है, संभवतः बाधा के लिए एक प्राकृतिक अनुकूलन के रूप में निरंतर वृद्धि होती है। भोजन का सेवन और रक्त शर्करा।

हाल ही में, जिगर- और छोटी आंत-व्युत्पन्न पेप्टाइड यकृत-समृद्ध रोगाणुरोधी पेप्टाइड -2 (LEAP2) को GHSR (41) के अंतर्जात विरोधी के रूप में कार्य करने की सूचना मिली थी। LEAP2 को पहली बार 2003 में मानव रक्त (42) से अलग किया गया था और इसके कमजोर एंटी-बैक्टीरियल और एंटी-यीस्ट गुणों (42) के बावजूद अन्य अंतर्जात रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स के लिए इसकी मजबूत समरूपता के कारण नामित किया गया था। LEAP2 mRNA मुख्य रूप से यकृत में व्यक्त किया जाता है, इसके बाद गुर्दे, जेजुनम, ग्रहणी, पेट और मनुष्यों में हृदय (41 - 43) होता है। LEAP2 को मनुष्यों में 77-एमिनो एसिड प्रोहोर्मोन (चूहों में 76 अमीनो एसिड) (42) के रूप में संश्लेषित किया जाता है, जिसे बाद में इसके परिपक्व रूप में संसाधित किया जाता है जिसमें 4 अत्यधिक संरक्षित सिस्टीन अवशेषों (41, 44) में फैले 2 डाइसल्फ़ाइड पुलों के साथ 40 अमीनो एसिड होते हैं। . परिपक्व LEAP2 अनुक्रम चूहों और मनुष्यों में समान है। चूहों में वर्टिकल स्लीव गैस्ट्रेक्टोमी (वीएसजी) सर्जरी के बाद उपन्यास स्रावित पेप्टाइड चयापचय नियामकों की पहचान करने के प्रयास में, कापलान लैब ने एलईएपी 2 एमआरएनए अभिव्यक्ति की पहचान पेट के अवशेष में वृद्धि के रूप में की और वीएसजी सर्जरी (41) के बाद ग्रहणी में कमी आई। उन्होंने शक्तिशाली GHSR प्रतिपक्षी गतिविधि (41) का प्रदर्शन करते हुए, 168 G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के खिलाफ LEAP2 की गतिविधि का परीक्षण किया। सेल अभिव्यक्ति प्रणालियों में, LEAP2 खुराक-निर्भरता ने साइटोसोलिक कैल्शियम और β-गिरफ्तारी भर्ती (41) के एसाइल-ग्रेलिन-प्रेरित वृद्धि को रोका। इन विट्रो निष्कर्षों की पुष्टि करते हुए, LEAP2 प्रशासन खुराक ने चूहों में भोजन सेवन और जीएच स्राव को प्रेरित करने के लिए प्रशासित एसाइल-ग्रेलिन के प्रभावों को निर्भर रूप से अवरुद्ध कर दिया (41)। वायरल-मध्यस्थता LEAP2 ओवरएक्प्रेशन ने एसाइल-ग्रेलिन की कमी से जुड़े जीवन-धमकाने वाले हाइपोग्लाइसीमिया को घ्रेलिन-नॉकआउट, गोएट-नॉकआउट, ग्रेलिन सेल-एब्लेटेड, और घ्रेलिन स्राव-दोषपूर्ण माउस मॉडल को एक सप्ताह के 60% ऊर्जा प्रतिबंध प्रोटोकॉल में प्रस्तुत किया। मॉडलिंग भुखमरी ( 13 , 16 , 17 , 25 , 35 )। एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने वाले चूहों में अंतर्जात LEAP2 फ़ंक्शन को दबाने से जीएच रिलीज में उपवास-प्रेरित वृद्धि को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया था, संभवतः अंतर्जात एसाइल-ग्रेलिन क्रिया (41) को बढ़ाकर। इसके अलावा, प्लाज्मा LEAP2, एक नए विकसित LEAP2 सैंडविच ELISA परख का उपयोग करके दुबले चूहों में मापा जाता है, 24 घंटे के उपवास के बाद गिर गया और फिर प्लाज्मा कुल ghrelin (acyl-ghrelin + desacyl) के विपरीत पैटर्न में, फिर से खिलाने के 1 घंटे बाद बढ़ गया। -घ्रेलिन) (41)। प्लाज्मा LEAP2 का मूल्यांकन अन्य चयापचय स्थितियों में नहीं किया गया था, न ही यह मनुष्यों में निर्धारित किया गया था।

यहां, हमने इस परिकल्पना का परीक्षण किया कि LEAP2, एसाइल-घ्रेलिन के समान, एक चयापचय हार्मोन का प्रतिनिधित्व करता है जो शरीर के द्रव्यमान, भोजन और रक्त शर्करा द्वारा नियंत्रित होता है और जो उन चयापचय की प्रतिक्रिया के रूप में GHSR गतिविधि को संशोधित करने के लिए एसाइल-ग्रेलिन के साथ संगीत कार्यक्रम में काम करता है। परिवर्तन। हमने कई बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) श्रेणियों में फैले मनुष्यों में और दुबले और मोटे चूहों दोनों में, मोटापे और रक्त शर्करा के प्रभाव को निर्धारित करते हुए प्लाज्मा LEAP2 को मापा। हमने भोजन के सेवन के बाद और मनुष्यों में 2 प्रकार की बेरिएट्रिक सर्जरी के बाद, चूहों में आहार-प्रेरित वजन घटाने पर और टाइप 1 डायबिटीज मेलिटस (T1DM) माउस मॉडल में प्लाज्मा LEAP2 में परिवर्तन को भी मापा। अंत में, हमने माउस ब्रेन सेक्शन में पैच-क्लैंप इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी का उपयोग GHSR-व्यक्त हाइपोथैलेमिक आर्क्यूट न्यूक्लियस न्यूरोपैप्टाइड Y (NPY) न्यूरॉन्स की सहज गतिविधि पर LEAP2 के प्रभावों का परीक्षण करने के लिए किया - एसाइल-ग्रेलिन एक्शन का एक अच्छी तरह से अध्ययन किया गया लक्ष्य (1, 21, 45 - 48) - और LEAP2 की क्षमता घ्रेलिन-उत्तेजित आर्क्यूएट एनपीवाई न्यूरोनल गतिविधि का विरोध करने के लिए।

व्यावसायिक रूप से उपलब्ध LEAP2 एलिसा किट का सत्यापन। एक अंतर्जात GHSR प्रतिपक्षी के रूप में LEAP2 की विशेषता वाली मूल रिपोर्ट ने चूहों में प्लाज्मा LEAP2 को मापने के लिए एक इन-हाउस सैंडविच एलिसा परख का उपयोग किया, जिसमें 24 घंटे के उपवास के बाद 67% की कमी का प्रदर्शन किया गया, जिसमें 1 घंटे के भीतर आंशिक बहाली हुई। इन निष्कर्षों को विभिन्न चयापचय स्थितियों और मनुष्यों तक विस्तारित करने के लिए, हमने सबसे पहले फीनिक्स फार्मास्यूटिकल्स से व्यावसायिक रूप से उपलब्ध LEAP2 एलिसा किट को मान्य किया। यह किट एक प्रतिस्पर्धी इम्युनोसे का उपयोग करती है जिसमें एक बायोटिनाइलेटेड LEAP2 पेप्टाइड एक पॉलीक्लोनल LEAP2 एंटीबॉडी के लिए बाध्य करने के लिए नमूने में LEAP2 पेप्टाइड मानक या LEAP2 पेप्टाइड के साथ प्रतिस्पर्धा करता है। चूंकि मनुष्यों और चूहों से परिपक्व LEAP2 के पूर्ण-लंबाई वाले पेप्टाइड अनुक्रम समान हैं (पूरक चित्र 1A इस लेख के साथ ऑनलाइन उपलब्ध पूरक सामग्री https://doi.org/10.1172/JCI125332DS1), एक ही किट का उपयोग मानव और माउस दोनों के लिए किया गया था। नमूने। पेप्टाइड मानक खुराक की बढ़ती सांद्रता निर्भरता से और पूरी तरह से LEAP2 एंटीबॉडी के लिए बाध्य करने के लिए बायोटिनाइलेटेड LEAP2 के साथ प्रतिस्पर्धा करती है, यह दर्शाता है कि नमूनों के लिए निर्धारित LEAP2 स्तर LEAP2 (पूरक चित्रा 1B) के लिए विशिष्ट हैं। इसके अलावा, एक अतिरिक्त स्रोत से LEAP2 पेप्टाइड की सांद्रता (पेप्टाइड इंटरनेशनल कैटलॉग PLP-4405-s) किट का उपयोग करके अनुमानित रूप से अपेक्षित सांद्रता से मेल खाती है, जैसा कि पेप्टाइड की एक ज्ञात मात्रा को परख बफर की ज्ञात मात्रा में जोड़ने से निर्धारित होता है (पूरक चित्रा) 1सी)। पेप्टाइड इंटरनेशनल या फीनिक्स फार्मास्यूटिकल्स से प्राप्त LEAP2 पेप्टाइड की बढ़ती मात्रा के साथ अंतर्जात LEAP2 युक्त स्पाइकिंग माउस प्लाज्मा एकाग्रता घटता में एक ऊपर की ओर समानांतर बदलाव का कारण बनता है अन्यथा परख बफर में LEAP2 पेप्टाइड की समान मात्रा का उपयोग करके निर्धारित किया जाता है, यह दर्शाता है कि किट ने दोनों जोड़े गए LEAP2 और अंतर्जात LEAP2 (पूरक चित्र 1C)। किट के अतिरिक्त सत्यापन में चूहों में उपवास पर प्लाज्मा LEAP2 सांद्रता में समान कमी का प्रदर्शन शामिल था, जैसा कि कपलान समूह द्वारा प्रकाशित किया गया था (रेफरी 41 नीचे देखें)।

मोटे चूहों में प्लाज्मा LEAP2 बढ़ता है और वजन घटाने के बाद गिरता है।बॉडी मास द्वारा LEAP2 के नियमन का आकलन करने के लिए एक DIO माउस मॉडल का उपयोग किया गया था। व्यक्तिगत रूप से रखे गए 4-सप्ताह के पुरुष C57BL / 6N चूहों को 16 सप्ताह के लिए उच्च वसा वाले आहार (HFD) या मानक चाउ के लिए एड लिबिटम एक्सेस प्रदान किया गया था। मानक चाउ-फेड चूहों की तुलना में, उन खिलाए गए एचएफडी ने शरीर के वजन (चित्रा 1 ए) को अधिक प्राप्त किया और 16 सप्ताह में उच्च वसा द्रव्यमान और उच्च दुबला द्रव्यमान (पूरक चित्रा 2, ए और बी) विकसित किया। मोटे चूहों में प्लाज्मा LEAP2 दुबले चूहों (चित्र 1B) की तुलना में 92% अधिक था। इसके विपरीत, मोटे चूहों (चित्रा 1C) में प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन 44% कम था। हमने प्रत्येक माउस में प्लाज्मा LEAP2 स्तरों की तुलना प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात उत्पन्न करते हुए, संबंधित प्लाज्मा acyl-ghrelin स्तरों से की। मोटापे ने प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात को 3.3-गुना (चित्र 1D) बढ़ा दिया। प्लाज्मा LEAP2 वसा द्रव्यमान (चित्र 1E) और शरीर के वजन (पूरक चित्रा 2C) के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है। प्लाज्मा एसाइल-घ्रेलिन वसा द्रव्यमान (चित्रा 1एफ) और शरीर के वजन (पूरक चित्रा 2डी) के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है। लीवर में LEAP2 mRNA की अभिव्यक्ति और मोटे चूहों के जेजुनल म्यूकोसल कोशिकाएं दुबले चूहों (पूरक चित्रा 2E) से भिन्न नहीं थीं, यह सुझाव देते हुए कि मोटे चूहों में उच्च प्लाज्मा LEAP2 ट्रांसक्रिप्शनल अपग्रेड के कारण होने की संभावना नहीं है।

चूहों में क्रोनिक एचएफडी और वजन घटाने की प्रतिक्रियाएं। चूहों के शरीर के वजन घटता को 16 सप्ताह के लिए चाउ (दुबला) या एचएफडी (मोटापे से) खिलाया जाता है () एड लिबिटम-फेड प्लाज्मा LEAP2 (बी), प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (सी), और प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (डी) प्लाज्मा LEAP2 के संबंध () और प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (एफ) वसा द्रव्यमान के साथ। वजन घटाने के लिए प्रेरित करने के लिए मोटापे को प्रेरित करने के लिए 8 सप्ताह के लिए शरीर के वजन को 12 सप्ताह (दुबला), 12 सप्ताह (मोटापे) के लिए एचएफडी, या 8 सप्ताह के लिए एचएफडी के लिए एक अलग कोहोर्ट फेड चाउ में 8 और 12 सप्ताह में मापा जाता है।जी) इनसेट अध्ययन अवधि के दौरान 3 समूहों के शरीर के वजन घटता दिखाता है। इनसेट में तीर निम्नलिखित को मापने के लिए 8- और 12-सप्ताह के समय बिंदुओं को इंगित करते हैं: प्लाज्मा LEAP2 (एच), प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (मैं), और प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (जे) प्लाज्मा LEAP2 का संबंध () और प्लाज्मा एसाइल-घ्रेलिन (ली) 12 सप्ताह में वसा द्रव्यमान के साथ। प्लाज्मा LEAP2 से दोहराया गया एच दुबले और मोटे समूहों के भीतर समय के साथ प्लाज्मा LEAP2 परिवर्तनों के विश्लेषण की सुविधा के लिए (एम) डेटा का विश्लेषण 2-तरफा दोहराए गए उपायों एनोवा द्वारा किया गया था और उसके बाद idák के पोस्ट हॉक टेस्ट (), विद्यार्थी अयुग्मित टी परीक्षण (बीडी तथा एम), पियर्सन का सहसंबंध गुणांक (आर) (, एफ, , तथा ली), 1-तरफ़ा एनोवा के बाद ज़िदक का पोस्ट हॉक टेस्ट (जीमैं), या पोस्ट-हॉक डन के परीक्षण के साथ रैंक पर 1-तरफ़ा एनोवा (जे). एन = 10–12 (एफ) एन = 9–11 (जीएम). *पी < 0.05 **पी < 0.01 ***पी < 0.001 ****पी < 0.0001.

अगला, हमने यह निर्धारित करने के लिए परीक्षण किया कि क्या DIO में बढ़े हुए प्लाज्मा LEAP2 और घटे हुए acyl-ghrelin को वजन घटाने से उलट किया जा सकता है। व्यक्तिगत रूप से रखे गए 4 से 5 सप्ताह के पुरुष C57BL / 6N चूहों के एक अलग समूह को मोटापे को प्रेरित करने के लिए 8 सप्ताह के लिए एचएफडी खिलाया गया और फिर या तो 4 और सप्ताह के लिए एचएफडी पर रहने की अनुमति दी गई या 4 सप्ताह के लिए मानक चाउ पर वापस स्विच किया गया। वजन घटाने के लिए प्रेरित करें। मानक चाउ पर स्विच करने के बाद, मोटे चूहों ने महत्वपूर्ण शरीर के वजन को खो दिया, जिससे कि उनके वजन 12 सप्ताह (चित्रा 1 जी) के लिए चाउ पर बनाए गए दुबले चूहों के शरीर के वजन से सांख्यिकीय रूप से अप्रभेद्य थे। शरीर के वजन में कमी वसा द्रव्यमान के महत्वपूर्ण नुकसान के साथ थी (पूरक चित्रा 3ए), लेकिन दुबला द्रव्यमान नहीं (पूरक चित्रा 3बी)। प्लाज्मा LEAP2 दुबले चूहों (चित्र 1H) की तुलना में 8 सप्ताह में मोटे चूहों में अधिक था। प्लाज्मा LEAP2 चाउ पर 4 सप्ताह के बाद वजन घटाने वाले समूह में काफी गिर गया, जब मोटे चूहों की तुलना में एचएफडी पर जारी रखा गया था, और स्तर पूरे 12 सप्ताह (चित्रा 1 एच) के लिए चाउ पर बनाए गए दुबले चूहों से सांख्यिकीय रूप से अप्रभेद्य थे।

प्लाज्मा एसाइल-घ्रेलिन मोटे चूहों में दुबले चूहों की तुलना में 8 सप्ताह में कम था, हालांकि यह 12 सप्ताह (चित्रा 1I) में मापा जाने पर समूहों के बीच भिन्न नहीं था। हमने प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात की गणना करके प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin में समन्वय परिवर्तनों का भी विश्लेषण किया। 8 सप्ताह में, मोटे चूहों ने दुबले चूहों (चित्र 1J) की तुलना में उच्च LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात प्रदर्शित किया। वजन घटाने के कारण LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (चित्र 1J) में गिरावट आई। वजन घटाने वाले समूह के वसा द्रव्यमान में गिरावट प्लाज्मा LEAP2 में गिरावट के साथ थी, जो 12 सप्ताह (चित्रा 1K) में वसा द्रव्यमान के साथ प्लाज्मा LEAP2 के सकारात्मक सहसंबंध में योगदान करती है। प्लाज्मा LEAP2 को भी 8 सप्ताह और 12 सप्ताह (पूरक चित्रा 3, सी और ई) दोनों में शरीर के वजन के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध किया गया था। प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन ने नकारात्मक सहसंबंध के लिए एक प्रवृत्ति दिखाई (पी = 0.068) 12 सप्ताह में वसा द्रव्यमान के साथ (चित्र 1एल) और 8 सप्ताह और 12 सप्ताह दोनों में शरीर के वजन के साथ एक नकारात्मक सहसंबंध (पूरक चित्रा 3, डी और एफ)। दिलचस्प बात यह है कि 12 सप्ताह में मोटे चूहों में प्लाज्मा LEAP2 8 सप्ताह में समान चूहों में मापी गई सांद्रता से अधिक था, यह दर्शाता है कि प्लाज्मा LEAP2 शरीर के वजन (चित्रा 1M) में और वृद्धि के साथ जारी है।

कुल मिलाकर, इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि चूहों में, प्लाज्मा LEAP2 सकारात्मक रूप से शरीर के वजन और वसा द्रव्यमान के साथ सहसंबद्ध होता है, जबकि acyl-ghrelin उन मापदंडों के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध होता है, जिससे मोटापे में एक ऊंचा प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात होता है। इसके अलावा, आहार-प्रेरित वजन घटाने से प्लाज्मा LEAP2 और प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात में मोटापे से जुड़ी वृद्धि को उलट सकता है।

प्लाज्मा LEAP2 चूहों में उपवास के साथ आता है। इसके बाद, हमने चूहों में प्लाज्मा LEAP2 पर उपवास के प्रभाव का आकलन किया। हमने प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin को 9- से 13-सप्ताह के पुरुष C57BL / 6N चूहों में मापा, जिन्हें या तो एड लिबिटम खिलाया गया था या 24 घंटे तक उपवास किया गया था। उपवास किए गए चूहों के शरीर का वजन कम था (चित्र 2क) और रक्त शर्करा (चित्र 2ख)। उनके पास कम प्लाज्मा LEAP2 (चित्र 2C) भी था। लीवर LEAP2 mRNA अपरिवर्तित था (चित्र 2d)। हालांकि, जैसा कि पहले उल्लेख किया गया है (11, 13, 49), प्लाज्मा एसाइल-घ्रेलिन उपवास चूहों (चित्रा 2ई) में अधिक था। प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin में ये समन्वित परिवर्तन, जो कपलान लैब (41) द्वारा रिपोर्ट किए गए समान थे, ने प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात को उपवास चूहों (चित्रा 2F) में बहुत निचले स्तर पर स्थानांतरित कर दिया। इस प्रकार, इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि चूहों में, उपवास, आहार-प्रेरित वजन घटाने के समान, प्लाज्मा LEAP2 को कम करता है और प्लाज्मा acyl-ghrelin को बढ़ाता है, इस प्रकार प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात को कम करता है।

दुबले चूहों में 24 घंटे के उपवास का जवाब। शरीर का वजन (), रक्त द्राक्ष - शर्करा (बी), प्लाज्मा LEAP2 (सी), लीवर LEAP2 mRNA अभिव्यक्ति (डी), प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (), और प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (एफ) दुबले वयस्क चूहों में मानक चाउ एड लिबिटम खिलाया जाता है या 24 घंटे उपवास किया जाता है। छात्र के अयुग्मित द्वारा डेटा का विश्लेषण किया गया था टी परीक्षण। एन = 10. *पी < 0.05 **पी < 0.01 ***पी < 0.001 ****पी < 0.0001.

प्लाज्मा LEAP2 चूहों में मौखिक ग्लूकोज प्रशासन की प्रतिक्रिया में बढ़ता है। चूंकि प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन को मौखिक ग्लूकोज और रक्त ग्लूकोज (11, 14, 50 - 52) द्वारा नकारात्मक रूप से नियंत्रित किया जाता है, इसलिए हमने यह निर्धारित करने के लिए परीक्षण किया कि क्या ग्लूकोज गैवेज के कारण रक्त शर्करा में तीव्र वृद्धि से प्लाज्मा LEAP2 और LEAP2 / acyl में वृद्धि होती है। -घ्रेलिन मोलर अनुपात। आठ से बारह सप्ताह के पुरुष C57BL / 6N चूहों ने 24 घंटे उपवास किया, 2 ग्राम / किग्रा ग्लूकोज या पानी की समान मात्रा को गैवेज द्वारा प्राप्त किया, और रक्त के नमूने 1 घंटे के बाद एकत्र किए गए। दो हफ्ते बाद, चूहों को एक ही प्रक्रिया से गुजरना पड़ा, फिर से क्रॉसओवर फैशन में पानी या 2 ग्राम/किलोग्राम ग्लूकोज प्राप्त करना। मौखिक ग्लूकोज ने रक्त ग्लूकोज (चित्रा 3ए) और प्लाज्मा एलईएपी2 (चित्रा 3बी) में वृद्धि की और प्लाज्मा एसाइल-घ्रेलिन (चित्रा 3सी) में कमी की। प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात 2 गुना बढ़ गया (चित्र 3D)। रक्त ग्लूकोज सकारात्मक रूप से प्लाज्मा LEAP2 (चित्र 3E) के साथ सहसंबद्ध है और प्लाज्मा acyl-ghrelin (चित्र 3F) के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है। कुल मिलाकर, इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि चूहों में, मौखिक ग्लूकोज प्रशासन और / या रक्त शर्करा में आगामी वृद्धि प्लाज्मा LEAP2 को बढ़ाती है और प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात को बढ़ाकर प्लाज्मा acyl-ghrelin को कम करती है।

चूहों में T1DM के एसटीजेड मॉडल का उपयोग करके मौखिक ग्लूकोज प्रशासन और हाइपरग्लाइसेमिया को शामिल करने के लिए प्रतिक्रियाएं। रक्त द्राक्ष - शर्करा (), प्लाज्मा LEAP2 (बी), प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (सी), और प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (डी) 24 घंटे के उपवास के बाद या तो पानी या 2 ग्राम / किग्रा ग्लूकोज के मौखिक प्रशासन के 1 घंटे बाद चूहों में। प्लाज्मा LEAP2 का संबंध () और प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (एफ) उन चूहों में रक्त शर्करा के लिए। रक्त द्राक्ष - शर्करा (जी), प्लाज्मा LEAP2 (एच), प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (मैं), और प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (जे) एसटीजेड या वाहन से उपचार के 6 दिन बाद चूहों में। कोन, नियंत्रण। छात्र के अयुग्मित द्वारा डेटा का विश्लेषण किया गया था टी परीक्षण (डी तथा जीजे) और पियर्सन का सहसंबंध गुणांक (आर) ( तथा एफ). एन = 10–12. *पी < 0.05 **पी < 0.01 ****पी < 0.0001.

प्लाज्मा LEAP2 माउस T1DM मॉडल में अधिक है। इसके बाद, हमने स्ट्रेप्टोजोटोसीन (एसटीजेड) (150 मिलीग्राम/किलोग्राम शरीर के वजन, आईपी) को 8- से 10-सप्ताह के पुरुष C57BL/6N चूहों को प्रशासित करके T1DM का मॉडल तैयार किया। छह दिन बाद, शरीर का वजन कम था (पूरक चित्रा 4ए) और एसटीजेड-उपचारित चूहों बनाम वाहन-उपचार वाले चूहों में रक्त शर्करा अधिक था (चित्र 3जी)। प्लाज्मा LEAP2 (चित्र 3H) मधुमेह के चूहों में अधिक था, जैसा कि प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (चित्र 3I) था, जो पिछले कई अध्ययनों (14, 38 - 40, 53, 54) के अनुरूप है। प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin में समानांतर STZ- प्रेरित वृद्धि एक अपरिवर्तित माध्य प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (चित्र 3J) में अनुवादित है। लीवर LEAP2 mRNA अभिव्यक्ति STZ उपचार (पूरक चित्र 4B) द्वारा अपरिवर्तित थी। इस प्रकार, STZ T1DM माउस मॉडल में प्रेरित हाइपरग्लाइसेमिया प्लाज्मा LEAP2 को बढ़ाता है, लेकिन चूंकि यह पारस्परिक रूप से प्लाज्मा acyl-ghrelin को कम नहीं करता है, इसलिए प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात अपरिवर्तित रहता है।

मोटापा मनुष्यों में उच्च प्लाज्मा LEAP2 और निम्न प्लाज्मा acyl-ghrelin के साथ जुड़ा हुआ है। इसके बाद, हमने दोनों लिंगों के वयस्कों के एक समूह में प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin का आकलन किया और कई बीएमआई श्रेणियों (कोहोर्ट 1: एन = 90: दुबला [एन = 30, बीएमआई 25 किग्रा/मी 2 ], अधिक वजन [एन = 33, बीएमआई और जीटी 25 से 30 किग्रा/मी 2 ], और मोटापा [एन = 27, बीएमआई और जीटी 30 किग्रा/मी 2 , सहित एन = 9 बीएमआई और जीटी 40 किग्रा/एम 2 के साथ] अधिक विवरण के लिए पूरक चित्र 5 और पूरक तरीके देखें)। फास्टेड प्लाज्मा LEAP2 सांद्रता (लेकिन acyl-ghrelin नहीं) भी एक अतिरिक्त . से उपलब्ध थे एन = मोटापे से ग्रस्त 15 वयस्क (बीएमआई और जीटी 35 किग्रा/मीटर 2 ) का एक विस्तारित समूह बनाने के लिए एन = 105 वयस्क (समूह 1Ex: दुबला [एन = 30, बीएमआई 25 किग्रा/मी 2 ], अधिक वजन [एन = 33, बीएमआई और जीटी 25 से 30 किग्रा/मी 2 ], और मोटापा [सहित एन = 21, बीएमआई और जीटी 30 से 40 किग्रा/मी 2 और एन = 21, बीएमआई और जीटी 40 किग्रा/एम 2])।

उपवास प्लाज्मा LEAP2 अधिक था, उपवास प्लाज्मा acyl-ghrelin कम था, और उपवास प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात अधिक बीएमआई (चित्रा 4, ए-सी) के साथ अधिक था। उपवास प्लाज्मा LEAP2 मोटापे के प्रतिकूल चयापचय परिणामों से जुड़े कई नैदानिक ​​​​मापदंडों के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है, जिसमें बीएमआई, शरीर में वसा का प्रतिशत, उपवास प्लाज्मा ग्लूकोज, इंसुलिन प्रतिरोध का होमोस्टैटिक मॉडल मूल्यांकन (HOMA-IR), उपवास सीरम ट्राइग्लिसराइड्स, आंत वसा ऊतक (एटी) शामिल हैं। ) वॉल्यूम (वैट), वैट/उपचर्म एटी वॉल्यूम (एससीएटी) अनुपात, और इंट्राहेपेटोसेलुलर लिपिड (आईएचसीएल) सामग्री, लेकिन एससीएटी (चित्रा 4, डी-एल) के साथ नहीं। इन मापदंडों के साथ फास्टेड प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन और फास्टेड प्लाज्मा LEAP2 / एसाइल-ग्रेलिन मोलर अनुपात के संबंधों का भी आकलन किया गया था (पूरक आंकड़े 6 और 7 देखें, जहां ये सहसंबंध तुलना के लिए फास्टेड प्लाज्मा LEAP2 के साथ अभी-चर्चा किए गए सहसंबंधों के साथ दिखाई देते हैं)। मोटापे से ग्रस्त मनुष्यों में कम प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन के परिणामस्वरूप, उपवास वाले प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात में अकेले प्लाज्मा LEAP2 की तुलना में BMI, शरीर में वसा का प्रतिशत और HOMA-IR के साथ और भी मजबूत सकारात्मक संबंध थे (पूरक चित्र 6) . प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात सकारात्मक रूप से प्लाज्मा ग्लूकोज के साथ सहसंबद्ध था (पी = 0.086), लेकिन सीरम ट्राइग्लिसराइड्स के साथ नहीं (पूरक चित्र 6)। LEAP2 के विपरीत, VAT, SCAT, VAT/SCAT अनुपात, या IHCL (पूरक चित्रा 7) के साथ फास्टेड प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन या फास्टेड प्लाज्मा LEAP2 / एसाइल-ग्रेलिन मोलर अनुपात के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं थे। इसके अलावा, टिबिअलिस पूर्वकाल या एकमात्र इंट्रामायोसेलुलर लिपिड (IMCL) सामग्री (डेटा नहीं दिखाया गया) के साथ उपवास प्लाज्मा LEAP2, acyl-ghrelin, या LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात का कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं था।

उपवास करने वाले मनुष्यों में मोटापे से जुड़े परिवर्तन। प्लाज्मा LEAP2 की उपवास सांद्रता (), प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (बी जैसा कि वर्जीनिया के 2-साइट विश्वविद्यालय एसी-घ्रेलिन एलिसा), और प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (सी) बीएमआई श्रेणियों में वयस्कों के एक समूह में। बीएमआई के साथ उपवास प्लाज्मा LEAP2 के संबंध (डी), शरीर में वसा का प्रतिशत (), प्लाज्मा ग्लूकोज (एफ), होमा-आईआर (जी), सीरम ट्राइग्लिसराइड्स (एच), वैट (मैं), स्कैट (जे), वैट/स्कैट अनुपात (), और आईएचसीएल का प्रतिशत (ली) इस आंकड़े में सभी डेटा कोहॉर्ट 1 से हैं, सिवाय इसके कि में दर्शाया गया है तथा डी, जो कोहोर्ट 1Ex से हैं। पैनल में डेटा ली अर्ध-लघुगणकीय पैमाने में दर्शाए जाते हैं (log10 एक्स एक्सिस)। पोस्ट हॉक डन के परीक्षण के साथ रैंकों पर 1-तरफ़ा एनोवा द्वारा डेटा का विश्लेषण किया गया था (सी) या स्पीयरमैन का सहसंबंध गुणांक (आरएस) (डीली). एन = 21–33 (सी) एन = 105 (डी) एन = 90 ( तथा एफ) एन = 84 (जी तथा एच) एन = 41 (मैं) तथा एन = 40 (ली). *पी < 0.05 **पी < 0.01 ***पी < 0.001 ****पी < 0.0001.

कुल मिलाकर, इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि चूहों में मोटापे के समान, मनुष्यों में मोटापा उच्च प्लाज्मा LEAP2, कम प्लाज्मा acyl-ghrelin, और बदले में, एक उच्च प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात से जुड़ा होता है। इसके अलावा, प्लाज्मा LEAP2 मोटापे से जुड़े कई प्रतिकूल चयापचय मापदंडों के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है, जिसमें बीएमआई, शरीर में वसा का प्रतिशत, एचओएमए-आईआर, उपवास प्लाज्मा ग्लूकोज और सीरम ट्राइग्लिसराइड्स, वैट मात्रा और आईएचसीएल सामग्री शामिल हैं।

मोटापे से ग्रस्त मनुष्यों में भोजन के सेवन से प्लाज्मा LEAP2 बढ़ता है। इसके बाद, हमने मोटापे से ग्रस्त महिलाओं के एक समूह से एकत्र किए गए नमूनों में प्लाज्मा LEAP2 और एसाइल-घ्रेलिन को स्वतंत्र रूप से मापा (एन = 20, बीएमआई और जीटी 35 किग्रा/मी 2) और आयु-मिलान सामान्य वजन वाली महिलाएं (नियंत्रण .) एन = 12, बीएमआई और एलटी 25 किग्रा/मी 2) प्लाज्मा LEAP2 और एसाइल-घ्रेलिन पर भोजन के सेवन के प्रभाव को उजागर करने के लिए (कोहोर्ट 2 देखें पूरक चित्र 8 और अधिक विवरण के लिए पूरक तरीके)। ये महिलाएं मुख्य रूप से मस्तिष्क सक्रियण पर मोटापे के प्रभाव का आकलन करने के लिए तैयार किए गए एक अध्ययन में थीं, उस अध्ययन का इमेजिंग हिस्सा प्रकाशित किया गया है (55)। इन महिलाओं में प्लाज्मा LEAP2 और एसाइल-घ्रेलिन को रात भर के उपवास (0 घंटे) के बाद और फिर से पोस्टप्रांडियल रूप से मापा गया (मानक 337 किलो कैलोरी भोजन की शुरुआत के 1.5 घंटे बाद, जिसे 1 घंटे आवंटित भोजन समय के दौरान खाया गया था)।

इसी तरह कॉहोर्ट 1 में, मोटापे से ग्रस्त कोहोर्ट 2 महिलाओं में सामान्य वजन वाली महिलाओं (चित्रा 5 ए) की तुलना में उच्च प्लाज्मा LEAP2 था। दरअसल, उपवास प्लाज्मा LEAP2 सांद्रता सकारात्मक रूप से बीएमआई (चित्रा 5 बी) के साथ सहसंबद्ध है। भोजन के अंतर्ग्रहण ने सामान्य वजन वाली महिलाओं के प्लाज्मा LEAP2 को नहीं बदला, लेकिन मोटापे से ग्रस्त महिलाओं में प्लाज्मा LEAP2 में वृद्धि की (पी = 0.08 चित्र 5ए)। प्लाज्मा LEAP2 (ΔLEAP2 0 से 1.5 घंटे) में यह पोस्टप्रांडियल परिवर्तन सकारात्मक रूप से BMI (चित्र 5C) के साथ सहसंबद्ध है। इसके अलावा, कॉहोर्ट 1 (और अपेक्षित रेफरी। 56 - 58) के समान ही, मोटापे से ग्रस्त कोहोर्ट 2 महिलाओं के प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन सांद्रता के साथ सामान्य वजन वाली महिलाओं (चित्रा 5 डी) की तुलना में कम था। बीएमआई (चित्रा 5ई) के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध। हालांकि, प्लाज्मा एसाइल-घ्रेलिन सामान्य वजन वाली महिलाओं या मोटापे से ग्रस्त महिलाओं (चित्रा 5डी) में भोजन के सेवन के साथ नहीं बदला, जो अन्य नैदानिक ​​​​अध्ययनों (18, 49, 56) में हुआ था। अंत में, जैसा कि कॉहोर्ट 1 में देखा गया है, प्लाज्मा LEAP2 / एसाइल-ग्रेलिन मोलर अनुपात सामान्य वजन वाली महिलाओं (चित्रा 5F) की तुलना में मोटापे से ग्रस्त 2 महिलाओं में अधिक था। हालाँकि, ये प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात कोहोर्ट 2 समूहों (चित्र 5F) में पोस्टप्रांडियल रूप से नहीं बदले।

मनुष्यों में भोजन के सेवन से जुड़े परिवर्तन। प्लाज्मा LEAP2 () सामान्य वजन वाली महिलाओं (बीएमआई और लेफ्टिनेंट 25 किग्रा / मी 2) और मोटापे से ग्रस्त महिलाओं (बीएमआई और जीटी 35 किग्रा / मी 2) में 377 किलो कैलोरी मानक भोजन खाने के बाद 0 घंटे (रात भर के उपवास के बाद) और 1.5 घंटे (हल्का भूरा) ) (समूह 2)। (बी) कोहोर्ट 2 में बीएमआई के साथ उपवास प्लाज्मा LEAP2 (0 घंटे) का संबंध। (सी) कोहॉर्ट 2 में बीएमआई के साथ प्लाज्मा LEAP2 (आधार रेखा से 1.5 घंटे खिलाने की शुरुआत के बाद LEAP2 0 से 1.5 घंटे) में पोस्टप्रैन्डियल परिवर्तन का संबंध। (डी) कोहोर्ट 2 के अनुरूप प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन सांद्रता (मिलिपोर परख)। () कोहोर्ट 2 में बीएमआई के साथ उपवास प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन (0 घंटे) का संबंध। (एफ) कोहोर्ट 2 में LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात में परिवर्तन। (जी) मोटापे से ग्रस्त वयस्कों (बीएमआई और जीटी 35 किग्रा/मी 2) (कोहोर्ट 3) में 600 किलो कैलोरी तरल भोजन का सेवन करने के बाद 0 घंटे, 1 घंटे (हल्के भूरे) और 2 घंटे (गहरे भूरे) पर प्लाज्मा LEAP2। (एच) कोहॉर्ट में बीएमआई के साथ प्लाज्मा LEAP2 (आधार रेखा से 2 घंटे भोजन सेवन के बाद ΔLEAP2 0 से 2 घंटे) में पोस्टप्रैन्डियल परिवर्तन का संबंध। अनुरूप सीरम इंसुलिन (मैं), और प्लाज्मा ग्लूकोज (जे) कोहोर्ट की सांद्रता 3. सीरम इंसुलिन के साथ प्लाज्मा LEAP2 का संबंध () और प्लाज्मा ग्लूकोज (ली) बेसलाइन (0 घंटे), 1 घंटे, और 2 घंटे के बाद कोहोर्ट में आहार लेने के बाद 3. पैनल में डेटा मैं अर्ध-लघुगणकीय पैमाने में दर्शाए जाते हैं (log10 आप एक्सिस)। डेटा का विश्लेषण 2-तरफा दोहराए गए उपायों एनोवा द्वारा किया गया था और उसके बाद idák के पोस्ट हॉक टेस्ट (, डी, तथा एफ), पियर्सन का सहसंबंध (आर) (बी तथा ), स्पीयरमैन का सहसंबंध (आरएस) (सी, एच, , तथा ली), या पोस्ट हॉक डन के परीक्षण के साथ रैंकों पर एनोवा को दोहराए गए उपायों (जी, मैं, तथा जे). एन = 12 सामान्य वजन वाली महिलाओं के लिए एन = 20 मोटापे से ग्रस्त महिलाओं के लिए (एफ) एन = 20 (जीली) डेटा में जी, मैं, तथा जे माध्य ± SEM के रूप में प्रतिनिधित्व कर रहे हैं। **पी < 0.01 ***पी < 0.001 ****पी < 0.0001.

हमने मोटापे से ग्रस्त वयस्कों के एक अलग समूह में भोजन के सेवन के प्रभाव की भी जांच की, जिसमें कई रॉक्स-एन-वाई गैस्ट्रिक बाईपास (आरवाईजीबी) सर्जरी (कोहोर्ट 3, पूरक चित्र 9 और पूरक तरीके देखें, विशेष रूप से अधिक विवरण के लिए, प्लाज्मा एसाइल- शामिल हैं) घ्रेलिन कोहोर्ट 3 के लिए अनुपलब्ध था)। 600 किलो कैलोरी तरल भोजन के अंतर्ग्रहण के बाद, प्लाज्मा LEAP2 प्रसव के बाद 2 घंटे अधिक था (चित्र 5जी)।इसी तरह कोहोर्ट 2 (चित्रा 5सी) में 1.5 घंटे के बाद के सहसंबंधों के लिए, प्लाज्मा LEAP2 (ΔLEAP2 0 से 2 घंटे) में 2 घंटे के बाद के परिवर्तन को भी बीएमआई (चित्रा 5 एच) के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध किया गया है। सीरम इंसुलिन और प्लाज्मा ग्लूकोज 1 घंटे बाद में अधिक थे (चित्र 5, I और J)। बेसलाइन (0 घंटे) पर मापा गया प्लाज्मा LEAP2 और 1 घंटे और 2 घंटे बाद में सीरम इंसुलिन (चित्रा 5K) के साथ सहसंबंधित नहीं था, लेकिन प्लाज्मा ग्लूकोज (चित्रा 5L) के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबंधित था।

इस प्रकार, उच्च बीएमआई वाले व्यक्तियों में प्लाज्मा LEAP2 पोस्टप्रांडियल रूप से अधिक से अधिक बढ़ जाता है। इसके अलावा, चूहों में जो हुआ, उसी तरह प्लाज्मा LEAP2 मनुष्यों में रक्त शर्करा के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध है।

RYGB और VSG सर्जरी मनुष्यों में प्लाज्मा LEAP2 को कम करती है। हमने 2 कोहोर्ट 3 सबसेट में आरवाईजीबी के बाद प्लाज्मा एलईएपी 2 में परिवर्तन निर्धारित किया और उन प्रतिभागियों के लिए बेसलाइन डेटा (चित्रा 5) की तुलना करके उन प्रतिभागियों के लिए पोस्टबैरिएट्रिक सर्जरी डेटा की तुलना करके एक कोहॉर्ट 2 सबसेट में वीएसजी का पालन किया, जिनमें दोनों डेटा सेट उपलब्ध थे।

कोहोर्ट 3ए में आरवाईजीबी सर्जरी के पहले और लगभग 3 महीने बाद दोनों में रात भर का उपवास प्लाज्मा LEAP2 माप था (एन = 14 कोहोर्ट 3 से अधिक विवरण के लिए पूरक चित्र 9 और अनुपूरक तरीके देखें), जबकि एन = इनमें से 8 रोगियों का भी आरवाईजीबी के लगभग 2 वर्षों बाद अध्ययन किया गया। बीएमआई दोनों पोस्ट-आरवाईजीबी समय बिंदुओं पर बेसलाइन से गिर गया, जिसमें 31.5% ± 3.7% वजन 2 साल (चित्रा 6ए) तक कम हुआ। फास्टेड प्लाज्मा LEAP2 RYGB के 2 साल बाद काफी कम था, लेकिन RYGB के 3 महीने बाद नहीं (चित्र 6B)। 2 साल के पोस्ट-आरवाईजीबी डेटा के साथ बेसलाइन डेटा के विश्लेषण ने बीएमआई के साथ फास्टेड प्लाज्मा LEAP2 के बीच सकारात्मक सहसंबंध दिखाया (पी = 0.096) और प्लाज्मा ग्लूकोज (पी = 0.01) (चित्रा 6, सी और डी)।

मोटापे से ग्रस्त मनुष्यों में आरवाईजीबी और वीएसजी का प्रभाव। बीएमआई () और उपवास प्लाज्मा LEAP2 (बी) आधार रेखा पर और लगभग 3 महीने (एन = 14) और 2 वर्ष (एन = 8) आरवाईजीबी के बाद (कोहोर्ट 3ए)। बीएमआई के साथ उपवास प्लाज्मा LEAP2 के संबंध (सी) और प्लाज्मा ग्लूकोज (डी) कोहोर्ट 3ए में आरवाईजीबी सर्जरी से पहले और 2 साल बाद। प्लाज्मा LEAP2 () वयस्कों में पहले (बेसलाइन) और आरवाईजीबी सर्जरी के लगभग 3 महीने पहले (समय 0 घंटे) और कोहोर्ट 3बी में 600 किलो कैलोरी तरल भोजन के अंतर्ग्रहण के 2 घंटे बाद (एन = 11)। बीएमआई (एफ) पहले (बेसलाइन) और वीएसजी सर्जरी (कोहोर्ट 2 ए) के लगभग 12 से 18 महीने बाद। प्लाज्मा LEAP2 (जी), एसाइल-घ्रेलिन (एच) (मिलिपोर परख), और LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात (मैं) मोटापे से ग्रस्त महिलाओं में (बेसलाइन) से पहले (बेसलाइन) और वीएसजी सर्जरी के लगभग 12 से 18 महीने पहले (समय 0 घंटे) और रात भर के उपवास (कोहोर्ट 2 ए) के बाद मानक 337 किलो कैलोरी भोजन का सेवन शुरू होने के 1.5 घंटे बाद। एन = 7 (एफमैं) मिश्रित प्रभाव एनोवा द्वारा डेटा का विश्लेषण किया गया, इसके बाद ज़िदक के पोस्ट हॉक परीक्षण ( तथा बी), स्पीयरमैन का सहसंबंध (आरएस) (सी तथा डी), idák के पोस्ट-हॉक परीक्षण के साथ एनोवा को दोहराए गए उपाय ( तथा जीमैं), और छात्र युग्मित टी परीक्षण (एफ) ग्राफ़ में डेटा (, बी, तथा मैं) को माध्य ± SEM के रूप में दर्शाया जाता है। *पी < 0.05 **पी < 0.01 ****पी < 0.0001.

कोहोर्ट 3बी में बेसलाइन (घर पर सामान्य नाश्ते के बाद 5 से 6 घंटे) और आरवाईजीबी सर्जरी के पहले और लगभग 3 महीने बाद दोनों के बाद के एलईएपी2 माप थे, जब वजन घटाने का औसत प्रतिशत 18.3 ± 2.0 था (एन = 11 कोहॉर्ट 3 से अधिक विवरण के लिए पूरक चित्र 9 और अनुपूरक तरीके देखें)। प्लाज्मा LEAP2 में 600 किलो कैलोरी तरल भोजन की खपत के 2 घंटे बाद वृद्धि हुई, पोस्टप्रैन्डियल वृद्धि पर आरवाईजीबी सर्जरी का कोई प्रभाव नहीं (फीडिंग स्टेट × विज़िट इंटरैक्शन, पी = 0.52 खिला अवस्था का प्रभाव, पी = 0.017) (चित्र 6ई)। इसके अलावा, बेसलाइन और 2 घंटे के पोस्टप्रैन्डियल प्लाज्मा LEAP2 दोनों में RYGB सर्जरी के बाद काफी कमी आई है (खिला राज्य से स्वतंत्र यात्रा का समग्र प्रभाव, पी = 0.055) (चित्र 6ई)।

Cohort 2A में रात भर के उपवास (0 घंटे) के बाद प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin का माप था और मानक 337 किलो कैलोरी भोजन शुरू होने के 1.5 घंटे बाद, वीएसजी सर्जरी से पहले और लगभग 12 से 18 महीने बाद (दोनों)एन = 7, कोहोर्ट 2 से मोटापे से ग्रस्त महिलाएं अधिक विवरण के लिए पूरक चित्र 8 और पूरक विधियाँ देखें)। वीएसजी सर्जरी (चित्रा 6एफ) के बाद लगभग 12 से 18 महीनों में वजन घटाने का औसत प्रतिशत 28.8% ± 2.7% था। भोजन के सेवन के 1.5 घंटे बाद प्लाज्मा LEAP2 में पोस्टप्रांडियल परिवर्तन VSG सर्जरी के साथ भिन्न होता है (फीडिंग स्टेट × विज़िट इंटरैक्शन पी = 0.07), वीएसजी सर्जरी से पहले देखे गए एलईएपी 2 में पोस्टप्रैन्डियल वृद्धि की ओर एक सांख्यिकीय प्रवृत्ति के साथ (पी = 0.06), लेकिन वीएसजी सर्जरी के लगभग 12 से 18 महीने बाद नहीं (पी = 0.94) (चित्र 6जी)। इसके अलावा, वीएसजी सर्जरी (चित्रा 6जी) से पहले की तुलना में वीएसजी सर्जरी के बाद 1.5 घंटे का पोस्टप्रैन्डियल प्लाज्मा एलईएपी2 काफी कम था। इसके विपरीत, सर्जरी के बाद लगभग 12 से 18 महीने के बाद 0 घंटे और 1.5 घंटे के बाद के प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन में काफी कमी आई (भक्षण की स्थिति से स्वतंत्र यात्रा का समग्र प्रभाव, पी = 0.009), या तो यात्रा के दौरान एसाइल-घ्रेलिन में कोई खिला-निर्भर परिवर्तन नहीं होता है (चित्र 6H)। कोहोर्ट 2ए के लिए, न तो वीएसजी और न ही मानक भोजन का उपभोग करने वाले माध्य प्लाज्मा एलईएपी2/एसाइल-ग्रेलिन मोलर अनुपात, और न ही एक फीडिंग स्टेट × विज़िट इंटरेक्शन मनाया गया (चित्र 6I)।

इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि 2 अलग-अलग प्रकार की वजन घटाने की सर्जरी के बाद मनुष्यों में प्लाज्मा LEAP2 कम हो जाता है। आरवाईजीबी ने सर्जरी के बाद 2 साल तक फास्ट प्लाज्मा एलईएपी2 और सर्जरी के बाद 3 महीने तक पोस्टप्रैन्डियल प्लाज्मा एलईएपी2 को कम किया है, लेकिन प्लाज्मा एलईएपी2 में भोजन से प्रेरित वृद्धि के परिमाण को नहीं बदलता है। वीएसजी पोस्टप्रांडियल प्लाज्मा LEAP2 को कम करता है (बेसलाइन पोस्टप्रांडियल अवस्था की तुलना में) और प्लाज्मा LEAP2 में भोजन-प्रेरित वृद्धि को भी रोकता है। वीएसजी भोजन की स्थिति की परवाह किए बिना प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन को भी कम करता है, जिससे वीएसजी के लगभग 12 से 18 महीने बाद प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात में कोई समग्र परिवर्तन नहीं होता है।

LEAP2 एक GHSR प्रतिपक्षी और उलटा एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है जो एनपीवाई न्यूरॉन्स को हाइपरपोलराइज़ करता है। GHSR कार्रवाई पर LEAP2 प्रभावों को आगे बढ़ाने के लिए, हमने आर्क्यूट हाइपोथैलेमिक NPY न्यूरॉन्स की पूरे-सेल पैच-क्लैंप रिकॉर्डिंग का प्रदर्शन किया, जो GHSRs को अत्यधिक व्यक्त करते हैं और कुछ acyl-ghrelin की ऑरेक्सजेनिक प्रभावकारिता (45, 47, 48, 59 - 61) में मध्यस्थता करते हैं। एनपीवाई-एचआरजीएफपी चूहों (चित्रा 7, ए-डी) से तैयार मस्तिष्क खंड। इसी तरह पिछली रिपोर्टों (45, 46) के लिए, घ्रेलिन (100 एनएम) के अनुप्रयोग विध्रुवित एनपीवाई न्यूरॉन्स (मतलब झिल्ली क्षमता का परिवर्तन 6.7 ± 0.7 एमवी चित्रा 7, ई और एच) था। इसके विपरीत, LEAP2 (100 एनएम) हाइपरपोलराइज्ड एनपीवाई न्यूरॉन्स का अनुप्रयोग (माध्य झिल्ली क्षमता का परिवर्तन –8.0 ± 0.6 एमवी चित्रा 7, एफ और एच) था। घ्रेलिन (100 एनएम) का जोड़ LEAP2 (माध्य झिल्ली क्षमता का 100 एनएम परिवर्तन 0.3 ± 0.2 एमवी चित्रा 7, जी और एच) के साथ ढोंग किए गए मस्तिष्क स्लाइस में एनपीवाई न्यूरॉन झिल्ली क्षमता को बदलने में विफल रहा। इसके अलावा, सभी घ्रेलिन-उत्तरदायी एनपीवाई न्यूरॉन्स में 100 एनएम LEAP2 उलट घ्रेलिन-प्रेरित झिल्ली विध्रुवण के अलावा (घ्रेलिन अनुप्रयोग के साथ माध्य झिल्ली क्षमता का परिवर्तन = 7.5 ± 0.6 एमवी [चित्रा 7, आई और जे] बनाम औसत झिल्ली क्षमता में परिवर्तन LEAP2 = -9.3 ± 1.1 mV [चित्र 7, I और J]) के योग के साथ। विशेष रूप से, घ्रेलिन-उजागर एनपीवाई न्यूरॉन्स के लिए LEAP2 का अनुप्रयोग हाइपरपोलराइज़्ड (-5.1 mV और -4.0 mV द्वारा) 6 में से 2 NPY न्यूरॉन्स की जांच की गई, जो कि ghrelin के अलावा से पहले मापी गई प्रारंभिक आराम झिल्ली क्षमता से आगे है। इस प्रकार, ये आंकड़े बताते हैं कि LEAP2 न केवल एक शक्तिशाली GHSR प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करता है, जो NPY न्यूरॉन्स के एसाइल-घ्रेलिन-प्रेरित सक्रियण को अक्षम कर सकता है, बल्कि एक GHSR उलटा एगोनिस्ट के रूप में भी कार्य करता है जो GHSR संवैधानिक गतिविधि को अक्षम करता है और ऐसा करने में, NPY को हाइपरपोलराइज़ करता है। न्यूरॉन्स और एसाइल-घ्रेलिन को उन्हें सक्रिय करने से रोकता है।

चूहों में हाइपोथैलेमिक एनपीवाई न्यूरोनल गतिविधि पर LEAP2 प्रभाव। () एनपीवाई-एचआरजीएफपी माउस से एक राज्याभिषेक मस्तिष्क खंड में एक प्रतिनिधि आर्क्यूएट एनपीवाई-एचआरजीएफपी न्यूरॉन पर पैच किए गए गिलास पिपेट की ब्राइटफील्ड रोशनी। (बी) एक ही न्यूरॉन के hrGFP प्रतिदीप्ति। (सी) Alexa Fluor 350 के साथ न्यूरॉन का पूर्ण डायलिसिस। (डी) इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल रिकॉर्डिंग के लिए लक्षित एनपीवाई न्यूरॉन की मर्ज की गई छवि। स्केल बार: 50 माइक्रोन। में तीर डी लक्षित एनपीवाई न्यूरॉन इंगित करें। () ग्रेलिन (100 एनएम) द्वारा आर्क्यूट एनपीवाई न्यूरॉन्स की विशेषता विध्रुवण को दर्शाने वाला एक प्रतिनिधि वर्तमान-क्लैंप रिकॉर्ड। (एफ) LEAP2 (100 एनएम) द्वारा एनपीवाई न्यूरॉन के हाइपरपोलराइजेशन को दर्शाने वाला एक प्रतिनिधि वर्तमान-क्लैंप रिकॉर्ड। (जी) एक प्रतिनिधि वर्तमान-क्लैंप ट्रेस यह दर्शाता है कि घ्रेलिन (100 एनएम) एक एनपीवाई न्यूरॉन की झिल्ली क्षमता को बदलने में विफल रहता है जिसे पहले LEAP2 (100 एनएम) द्वारा बाधित किया गया था। (एच) बार के साथ स्कैटर प्लॉट आर्कुएट एनपीवाई न्यूरॉन्स की झिल्ली क्षमता पर एसाइल-घ्रेलिन (100 एनएम, नीला) और एलईएपी2 (100 एनएम, लाल) के तीव्र प्रभावों को दर्शाता है और आर्कुएट एनपीवाई की झिल्ली क्षमता पर ग्रेलिन (100 एनएम) की क्षमता को दर्शाता है। न्यूरॉन्स के साथ और LEAP2 (100 एनएम, काला) की निरंतर उपस्थिति में दिखावा किया। (मैं) प्रतिनिधि वर्तमान-क्लैंप ट्रेस LEAP2 (100 एनएम) के अतिरिक्त के साथ आर्क्यूट एनपीवाई न्यूरॉन्स के एसाइल-घ्रेलिन-प्रेरित विध्रुवण के उत्क्रमण को दर्शाता है। (जे) रेखा ग्राफ आर्कुएट एनपीवाई न्यूरॉन्स की झिल्ली क्षमता पर एसाइल-घ्रेलिन की निरंतर उपस्थिति में एसाइल-घ्रेलिन (100 एनएम, काला) के तीव्र प्रभावों और एलईएपी2 (100 एनएम, लाल) के बाद के जोड़ के प्रभाव को दिखाता है। ***पी < 0.001. कोष्ठक के भीतर की संख्याएँ इंगित करती हैं एन प्रत्येक प्रयोग के लिए। डेटा में एच माध्य ± SEM के रूप में प्रतिनिधित्व कर रहे हैं।

अपने सेमिनल 2018 पेपर में, जीई एट अल। (41) ने LEAP2 को इन विट्रो एसेज़ का उपयोग करके एक अंतर्जात GHSR प्रतिपक्षी के रूप में पहचाना। उन्होंने दिखाया कि LEAP2 खुराक चूहों में एसाइल-घ्रेलिन-प्रेरित भोजन सेवन और जीएच स्राव को निर्भर करता है, कि LEAP2 न्यूट्रलाइजेशन चूहों में उपवास-प्रेरित जीएच रिलीज को बढ़ावा देता है, और यह कि LEAP2 ओवरएक्प्रेशन जीवन-धमकाने वाले हाइपोग्लाइसीमिया को पुन: उत्पन्न करता है जो कि कमी वाले एसाइल के अन्य मॉडलों में मनाया जाता है। एक ऊर्जा प्रतिबंध के दौरान घ्रेलिन कार्रवाई मॉडलिंग भुखमरी को फिर से करती है। इसके अलावा, उन्होंने दिखाया कि उपवास चूहों में प्लाज्मा LEAP2 को कम करने के साथ जुड़ा हुआ है, प्लाज्मा LEAP2 की आंशिक बहाली के साथ, प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन के विपरीत पैटर्न में। यहां, हम परिवर्तित ऊर्जा संतुलन और चयापचय की स्थिति में प्लाज्मा LEAP2 में परिवर्तन के संबंध में चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक निष्कर्षों की रिपोर्ट करते हैं। इनमें मोटापे और इससे जुड़े प्रतिकूल चयापचय परिणामों के साथ-साथ ऊर्जा प्रतिबंध या बेरिएट्रिक सर्जरी के माध्यम से भोजन के सेवन और वजन घटाने के प्रभाव शामिल हैं, जो चूहों और मनुष्यों दोनों में पूरक हैं। हमने अपने अध्ययन में उपयोग की जाने वाली व्यावसायिक रूप से उपलब्ध LEAP2 ELISA परख किट को मान्य किया है। इसके अलावा, हम माउस मस्तिष्क वर्गों के भीतर आर्कुएट एनपीवाई न्यूरॉन्स के पूरे सेल पैच-क्लैंप रिकॉर्डिंग का उपयोग करते हुए जीएचएसआर उलटा एगोनिस्ट के रूप में एलईएपी 2 क्रियाओं की विशेषता रखते हैं।

प्लाज्मा LEAP2 मोटापे में अधिक था, सकारात्मक रूप से बीएमआई, शरीर में वसा का प्रतिशत, प्लाज्मा ग्लूकोज, एचओएमए-आईआर, सीरम ट्राइग्लिसराइड्स, वैट, वैट / एससीएटी अनुपात, और मनुष्यों में आईएचसीएल सामग्री और चूहों में वसा द्रव्यमान और शरीर के वजन के साथ सहसंबंधी था। ये निष्कर्ष प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन के विपरीत थे, जो आमतौर पर मोटे राज्यों में कम था। यह मोटे विषयों में माध्य प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात में वृद्धि के लिए अनुवादित है, जब नियंत्रण विषयों के साथ तुलना की जाती है (दुबले चूहों में 21: 1 से मोटे चूहों में 70: 1 और सामान्य वजन वाले मनुष्यों में 28: 1 से 95 तक) :1 मोटापे से ग्रस्त मनुष्यों में)। मनुष्यों में बेरिएट्रिक सर्जरी (आरवाईजीबी या वीएसजी) के बाद या चूहों में आहार-प्रेरित वजन घटाने के बाद कम बीएमआई आमतौर पर कम प्लाज्मा LEAP2 से जुड़ा था, यह दर्शाता है कि मोटापे के विकास से जुड़े प्लाज्मा LEAP2 में वृद्धि वजन कम करके उलट हो सकती है। इसके विपरीत, प्लाज्मा LEAP2 आमतौर पर चूहों में खिलाए गए राज्यों की तुलना में उपवास वाले राज्यों में कम था, औसत प्लाज्मा LEAP2 / एसाइल-ग्रेलिन दाढ़ अनुपात में गिरावट में योगदान देता है (14: 1 से एड लिबिटम-फीड चूहों में उपवास में 3: 1 तक) चूहे)।

इन परिणामों से पता चलता है कि प्लाज्मा LEAP2 शरीर के वजन और भोजन की स्थिति के प्रति संवेदनशील है और आमतौर पर (कुछ अपवादों के साथ नीचे उल्लेख किया गया है) प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन के बिल्कुल विपरीत तरीके से विनियमित होता है। हम एक मॉडल (चित्र 8) का प्रस्ताव करते हैं जिसमें प्लाज्मा LEAP2 में वृद्धि के साथ-साथ प्लाज्मा एसाइल-घ्रेलिन में गिरावट मोटे राज्यों (34) के दौरान देखे गए घ्रेलिन प्रतिरोध में एक प्रमुख योगदानकर्ता हो सकती है। इसके विपरीत, प्लाज्मा LEAP2 में समन्वित गिरावट, प्लाज्मा acyl-ghrelin में वृद्धि के साथ, acyl-ghrelin के लिए ऊर्जा-प्रतिबंधित राज्यों के दौरान संभावित रूप से कार्य करने के लिए एक अनुमेय वातावरण बनाने का प्रस्ताव है। इस प्रकार, हम अनुमान लगाते हैं कि प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात शरीर के द्रव्यमान, भोजन की स्थिति और रक्त शर्करा में परिवर्तन के जवाब में GHSR क्रियाओं को संशोधित करने वाला एक प्रमुख निर्धारक हो सकता है।

एसाइल-घ्रेलिन-मध्यस्थता वाले GHSR क्रिया पर LEAP2 के प्रभाव का मॉडल। हार्मोन LEAP2 और acyl-ghrelin दोनों GHSR से बंधते हैं। Acyl-ghrelin GHSR गतिविधि को उत्तेजित करता है, जबकि LEAP2 एक GHSR उलटा एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है जो कि संवैधानिक और acyl-ghrelin-मध्यस्थता GHSR गतिविधि को रोकता है। पोषक तत्वों की कमी के दौरान प्लाज्मा LEAP2 में गिरावट (जैसे, ऊर्जा प्रतिबंध और उपवास) आमतौर पर प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन में एक समन्वय वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है, ये एक साथ एक अनुमेय वातावरण बनाते हैं जिसमें ऊंचा एसाइल-ग्रेलिन सबसे प्रभावी रूप से कार्य कर सकता है, उदाहरण के लिए, भोजन के लिए प्रेरित करना, शरीर का वजन बढ़ाना, और/या रक्त शर्करा में संभावित रूप से जानलेवा गिरावट को रोकना। इसके विपरीत, पोषक तत्वों की प्रचुरता (जैसे, मोटापा और भोजन का सेवन) की स्थिति में, प्लाज्मा LEAP2 में एक सामान्य समन्वित वृद्धि और प्लाज्मा में गिरावट acyl-ghrelin, acyl-ghrelin के ऑरेक्सजेनिक और रक्त ग्लूकोज बढ़ाने वाली क्रियाओं को सीमित करता है ताकि भोजन का सेवन कम से कम हो और बढ़ जाए रक्त ग्लूकोज में। प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात में उच्च स्तर पर बदलाव, ghrelin प्रतिरोध का एक प्रमुख निर्धारक हो सकता है जो मोटापे से जुड़ी रुग्णता के लिए acyl-ghrelin के योगदान को सीमित करने में मदद करता है।

घ्रेलिन GHSR को EC के साथ सक्रिय करता है50 2.5 से 7.1 एनएम (3, 41) और LEAP2 एक IC के साथ GHSR प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करता है50 6 एनएम ( 41 ) का। इसलिए, GHSR प्रतिपक्षी के रूप में LEAP2 की शक्ति GHSR एगोनिस्ट (41) के रूप में ghrelin की शक्ति के बहुत करीब है। हमारे माउस अध्ययन (औसतन लगभग 20 एनजी/एमएल या 4.4 एनएम) में औसत एड लिबिटम-फेड प्लाज्मा LEAP2 एकाग्रता एक वाणिज्यिक एलिसा किट का उपयोग करके जीई एट अल द्वारा मापी गई एकाग्रता के समान थी। (41), जिन्होंने कस्टम एलिसा किट का इस्तेमाल किया, और आईसी . के करीब हैं50 जीएचएसआर (6 एनएम) (41) के लिए। इसलिए, हम Ge et al द्वारा निष्कर्ष की पुष्टि करते हैं। (41) कि LEAP2, अपने शारीरिक परिसंचारी सांद्रता पर, GHSR प्रतिपक्षी के रूप में बहुत प्रभावी होगा। इस तरह के निष्कर्ष को उपवास की स्थिति के दौरान भी चूहों में अंतर्जात LEAP2 के प्रतिरक्षण के बाद GHSR की मध्यस्थता वाले GH स्राव में वृद्धि का समर्थन किया जाता है, जब प्लाज्मा LEAP2 एड लिबिटम-फेड स्थिति (चित्रा 2 और रेफरी 41) के दौरान की तुलना में कम है। दिलचस्प बात यह है कि प्लाज्मा LEAP2 सांद्रता जिसे हमने मनुष्यों और चूहों दोनों में मापा है, IC . की तुलना में 1000 गुना कम है50 इसकी मूल रूप से वर्णित रोगाणुरोधी गतिविधि (लगभग 5 माइक्रोन) के लिए, यह सुझाव देते हुए कि LEAP2 को प्रसारित करने का प्रमुख शारीरिक कार्य एक रोगाणुरोधी पेप्टाइड (42) के रूप में इसके पहले विशेषता वाले कार्य के बजाय एक GHSR प्रतिपक्षी के रूप में है। यहां, हमने यह भी देखा कि एड लिबिटम-फेड अवस्था में प्लाज्मा LEAP2 की सांद्रता चूहों और मनुष्यों दोनों में प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन की तुलना में 20 गुना अधिक है। इसलिए, GHSR (41, 62, 63) के लिए 2 पेप्टाइड्स की लगभग समान शक्ति के साथ-साथ आत्मीयता को देखते हुए, यह संभावना है कि खिलाए गए राज्य में, LEAP2 GHSR के प्रमुख लिगैंड के रूप में कार्य करता है, प्रमुख रूप से एसाइल-ग्रेलिन क्रियाओं का विरोध करता है। उपवास की स्थिति में, LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात में गिरावट की संभावना GHSR के माध्यम से इसके प्रभावों की मध्यस्थता करने के लिए acyl-ghrelin बाइंडिंग के अपेक्षाकृत उच्च अनुपात का पक्ष लेती है। यह संभावित रूप से बताता है कि अंतर्जात घ्रेलिन के आनुवंशिक विलोपन का विज्ञापन लिबिटम-फेड स्थितियों में स्पष्ट चयापचय प्रभाव क्यों नहीं होता है, लेकिन ऊर्जा प्रतिबंध (रेफरी। 2, 16, 24, 26, 35, 64 और चित्र 8) पर होता है।

हमारे इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी के परिणाम माउस मस्तिष्क वर्गों के साथ-साथ विषम कोशिका-अभिव्यक्ति प्रणालियों (62, 63) का उपयोग करते हुए हाल के अध्ययनों से पुष्टि करते हैं कि LEAP2 GHSR पर एसाइल-घ्रेलिन क्रियाओं का विरोध करता है। हालांकि, हमारे निष्कर्ष जीई एट अल द्वारा मूल खोज के विपरीत थे। , जो जीएचएसआर को स्पष्ट रूप से व्यक्त करने वाली सेल लाइन में β-गिरफ्तारी भर्ती परख का उपयोग करने वाले प्रयोगों के आधार पर, एलईएपी 2 को "क्लासिक" जीएचएसआर विरोधी के रूप में वर्णित करता है जिसमें कोई आंतरिक गतिविधि नहीं होती है ( 41 ) इसके बजाय, LEAP2 एक "क्लासिक" प्रतिपक्षी था, तो न्यूरोनल गतिविधि पर कोई प्रभाव नहीं होने के अपेक्षित अवलोकन के विपरीत, अकेले LEAP2 के अनुप्रयोग द्वारा माउस आर्क्यूएट NPY न्यूरॉन्स के हाइपरपोलराइजेशन का प्रदर्शन करने वाले हमारे अध्ययन से संकेत मिलता है कि LEAP2 केवल के बजाय एक व्युत्क्रम एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। GHSRs पर एसाइल-ग्रेलिन कार्रवाई का एक विरोधी। इस निष्कर्ष को हाल के एक अध्ययन द्वारा समर्थित किया गया है जिसमें GHSR-व्यक्त HEK293T कोशिकाओं (62) के LEAP2 उपचार पर इनोसिटोल फॉस्फेट 1 इंट्रासेल्युलर सेकंड मैसेंजर स्तर में 50% की कमी देखी गई है।

Acyl-ghrelin orexigenic चाप NPY/AgRP न्यूरॉन्स (36, 45, 47, 61, 65, 66) में व्यक्त GHSRs को जोड़कर कम से कम भाग में भोजन के सेवन को उत्तेजित करता है। हालांकि, डीआईओ चूहों में, एसाइल-ग्रेलिन प्रशासन के लिए ऑरेक्सजेनिक प्रतिक्रिया धुंधली या अनुपस्थित है (30 - 34, 67)। इसके अलावा, acyl-ghrelin, c-fos प्रतिरक्षण क्षमता को प्रेरित करने या DIO चूहों में NPY और AgRP mRNA अभिव्यक्ति को बढ़ाने में विफल रहता है, जैसा कि चूहों को चाउ-फेड करने के लिए एसाइल-ग्रेलिन प्रशासन पर होता है, मोटे राज्यों में घ्रेलिन प्रतिरोध के विकास का सुझाव देता है (19, 30 - 34, 68)। हमारे परिणाम DIO में उन्नत प्लाज्मा LEAP2 का प्रदर्शन करते हैं और LEAP2 सहज और acyl-ghrelin- प्रेरित एनपीवाई न्यूरोनल गतिविधि में वृद्धि को रोकते हैं, यह सुझाव देते हैं कि LEAP2 DIO के दौरान परिवर्तित अंतःस्रावी प्रतिक्रिया का एक महत्वपूर्ण घटक हो सकता है, सीधे GHSR फ़ंक्शन को प्रभावित करता है, और विशेष रूप से, घ्रेलिन प्रतिरोध के लिए अग्रणी। भविष्य के नुकसान-की-एलईएपी 2-फ़ंक्शन जेनेटिक माउस मॉडल अध्ययन डीआईओ से जुड़े घ्रेलिन प्रतिरोध में LEAP2 के योगदान को प्रकट करने में मदद करेंगे।

हमने यह भी पाया कि प्लाज्मा एसाइल-घ्रेलिन के समान प्लाज्मा LEAP2 को फीडिंग स्टेटस द्वारा गतिशील रूप से नियंत्रित किया जाता है। प्लाज्मा LEAP2 उपवास वाले चूहों की तुलना में एड लिबिटम-फेड दुबले चूहों में अधिक था, जैसा कि जीई एट अल द्वारा नोट किया गया था। (41), जबकि प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन कम था (1, 10-15)। प्लाज्मा LEAP2 को बढ़ाने के लिए चूहों में मौखिक ग्लूकोज प्रशासन का समान प्रभाव था।प्लाज्मा LEAP2 में एक पोस्टप्रांडियल परिवर्तन भी 2 अलग-अलग मानव समूहों में देखा गया था। दोनों समूहों में, LEAP2 ने बीएमआई के साथ सकारात्मक रूप से सहसंबद्ध किया, और पश्चात की वृद्धि केवल मोटे समूह में मौजूद थी, लेकिन सामान्य वजन समूह में नहीं। इस प्रकार, बीएमआई जितना अधिक होगा, भोजन के बाद उतना ही अधिक प्लाज्मा LEAP2 बढ़ेगा।

साथ में, अब तक चर्चा किए गए परिणाम बताते हैं कि प्लाज्मा LEAP2 दीर्घकालिक, अंतर्निहित चयापचय अवस्था (जैसे, शरीर द्रव्यमान और वसा) के साथ-साथ पोषक तत्वों की उपलब्धता में अधिक अल्पकालिक, भोजन-निर्भर परिवर्तन दोनों पर निर्भर करता है। मानव अध्ययनों से पता चलता है कि भोजन के बाद मोटापे से ग्रस्त व्यक्तियों में प्लाज्मा LEAP2 सबसे अधिक है, संभवतः एक पोषण "पर्याप्तता हार्मोन" के रूप में कार्य करता है जो मस्तिष्क के प्रमुख क्षेत्रों को अंतःस्रावी प्रतिक्रिया प्रदान करता है, तृप्ति और तृप्ति की भावनाओं में योगदान देता है। दिलचस्प बात यह है कि मानव अध्ययनों ने केवल 35 से 40 किग्रा / मी 2 से अधिक बीएमआई वाले उच्च उपवास वाले प्लाज्मा LEAP2 का प्रदर्शन किया, यह सुझाव देते हुए कि मोटापे की मामूली डिग्री LEAP2 की "सुरक्षात्मक" ऊंचाई से जुड़ी नहीं हो सकती है और उपचार से लाभान्वित हो सकती है प्लाज्मा LEAP2 को बढ़ावा दें (उदाहरण के लिए, भूख को कम करने और भोजन के प्रतिफल को कम करने के लिए)। इसी तरह, प्लाज्मा LEAP2 बढ़ाने वाले उपचार भी विशेष रूप से मोटापे से ग्रस्त व्यक्तियों में फायदेमंद हो सकते हैं, जिन्होंने वजन घटाने को प्राप्त किया है, ताकि LEAP2 में स्वाभाविक रूप से होने वाली गिरावट का प्रतिकार किया जा सके, अन्यथा प्लाज्मा ग्रेलिन में वृद्धि के साथ संयोग से वजन बढ़ाने में योगदान हो सकता है ( 69 , 70)। इस तरह के LEAP2-आधारित उपचार जीवनशैली में संशोधन या गैस्ट्रिक-बैंडिंग सर्जरी के बाद प्रभावशाली हो सकते हैं, जिसमें पेप्टाइड YY (PYY) और ग्लूकागन-जैसे पेप्टाइड 1 जैसे तृप्ति वाले आंत हार्मोन में कोई संयोग लाभकारी वृद्धि नहीं होती है, या एसाइल-ग्रेलिन में कमी होती है। , RYGB और/या VSG सर्जरी के बाद के विपरीत।

चूहों में मौखिक ग्लूकोज प्रशासन के प्रभाव प्लाज्मा LEAP2 को बढ़ाने और प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन को कम करने में चूहों और मनुष्यों में भोजन के सेवन के समान थे। इसलिए इन प्रभावों को पोषक तत्वों की उपस्थिति, और विशेष रूप से ग्लूकोज, आंत में या प्रणालीगत परिसंचरण या यकृत पोर्टल शिरा (52) में ग्लूकोज या इंसुलिन में संबद्ध वृद्धि के माध्यम से संचालित किया जा सकता है। दिलचस्प बात यह है कि इंसुलिन सीधे पेट से निकलने वाले घ्रेलिन स्राव को कम करता है (52)। हमारा डेटा बताता है कि रक्त ग्लूकोज स्वयं प्लाज्मा LEAP2 को नियंत्रित कर सकता है, शरीर के द्रव्यमान या खिला स्थिति से स्वतंत्र रूप से। वास्तव में, उपवास प्लाज्मा LEAP2 सकारात्मक रूप से बीएमआई की एक विस्तृत श्रृंखला में मानव सहवास में रक्त शर्करा और इंसुलिन प्रतिरोध के साथ सहसंबद्ध है और पोस्टप्रांडियल ग्लूकोज के साथ, लेकिन इंसुलिन नहीं, मोटापे के साथ एक अन्य मानव सहवास में। इसके अलावा, इंसुलिन की कमी के T1DM माउस मॉडल में उच्च रक्त ग्लूकोज उच्च प्लाज्मा LEAP2 से जुड़ा था, जो प्लाज्मा LEAP2 को बढ़ाने के लिए इंसुलिन की तुलना में रक्त शर्करा में वृद्धि के लिए अधिक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है। यह देखा जाना बाकी है कि क्या प्लाज्मा LEAP2 में ग्लूकोज प्रशासन-प्रेरित वृद्धि ग्लूकोज प्रशासन (71) पर देखी गई धुंधली एसाइल-ग्रेलिन ऑरेक्सजेनिक प्रभावकारिता में योगदान करती है।

भले ही हमने पाया कि प्लाज्मा LEAP2 को शरीर के द्रव्यमान, तीव्र और पुरानी पोषण स्थिति, और रक्त शर्करा द्वारा मनुष्यों और चूहों में प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन के विपरीत तरीके से नियंत्रित किया जाता है, इस तरह के पारस्परिक शारीरिक विनियमन मोटापे में नहीं देखा गया था। वीएसजी या एसटीजेड-उपचारित चूहों का अनुसरण करने वाले व्यक्ति। विशेष रूप से, प्रीसर्जरी स्तरों की तुलना में, वीएसजी ने प्लाज्मा LEAP2 स्तरों को कम कर दिया (पश्चात अवस्था में, लेकिन उपवास की अवस्था नहीं)। हालांकि, सामान्य वजन वाले मनुष्यों (बनाम मोटापे से ग्रस्त इंसानों) में देखे गए उच्च प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन के विपरीत या आहार-प्रेरित वजन घटाने के बाद, वीएसजी-प्रेरित वजन घटाने के बाद उपवास और पोस्टप्रैन्डियल एसाइल-ग्रेलिन सांद्रता प्रेसर्जरी सांद्रता से कम थी। इसके अलावा, चूहों में, STZ प्रशासन ने प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin दोनों को उठाया। यह एसटीजेड (52) के बाद घ्रेलिन स्राव के इंसुलिन-मध्यस्थता दमन के नुकसान के कारण हो सकता है। इस प्रकार, उन दोनों स्थितियों में, माध्य प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात अपरिवर्तित रहा और चित्र 8 में प्रस्तावित मॉडल के भीतर फिट नहीं हुआ। इन VSG सर्जरी- और STZ उपचार के संभावित प्रभाव को संबोधित करने के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है। -संबंधित परिवर्तन, LEAP2 और एसाइल-घ्रेलिन के व्युत्क्रम विनियमन के अधिक सामान्य (शारीरिक) पैटर्न की तुलना में, और विशेष रूप से, क्या यह विकृति उन सेटिंग्स में अंतर्जात या प्रशासित एसाइल-ग्रेलिन के लिए समग्र चयापचय प्रतिक्रियाओं को प्रभावित कर सकती है।

साथ में, हमारे परिणाम एक मॉडल (चित्र 8) का सुझाव देते हैं, जिसमें, नकारात्मक ऊर्जा संतुलन (तीव्र उपवास या दीर्घकालिक ऊर्जा प्रतिबंध) के दौरान, प्लाज्मा LEAP2 में गिरावट सबसे प्रभावी रूप से बढ़ाने के लिए सबसे प्रभावी रूप से कार्य करने के लिए उन्नत प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन के लिए एक अनुमेय वातावरण बनाता है। भोजन का सेवन और जीएच स्राव और रक्त शर्करा में संभावित रूप से जानलेवा गिरावट को रोकना। हमारा मॉडल यह भी भविष्यवाणी करता है कि मोटापे की सेटिंग में, विशेष रूप से गंभीर मोटापे वाले व्यक्तियों में प्रसवोत्तर अवस्था में, और / या भोजन के सेवन से उत्पन्न रक्त शर्करा में वृद्धि, प्लाज्मा LEAP2 में एक समन्वित वृद्धि और प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन में गिरावट एसाइल-घ्रेलिन की सीमा ऑरेक्सजेनिक और रक्त ग्लूकोज-बढ़ाने वाली क्रियाएं। जैसा कि प्लाज्मा LEAP2 सकारात्मक रूप से BMI के साथ सहसंबद्ध है, हम अनुमान लगाते हैं कि मोटापे के हल्के रूपों वाले व्यक्ति, विशेष रूप से, संभावित वजन घटाने वाले उपचारों से लाभान्वित हो सकते हैं जो प्लाज्मा LEAP2 को बढ़ाते हैं। ऐसे ही ऐसे व्यक्ति भी होंगे जिन्होंने जीवनशैली के हस्तक्षेप के माध्यम से वजन कम किया है, लेकिन वजन घटाने के जोखिम के कारण वजन कम होने का खतरा है, क्योंकि वजन घटाने से प्लाज्मा LEAP2 में गिरावट आती है और प्लाज्मा एसाइल-ग्रेलिन में पारस्परिक वृद्धि होती है। प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin में ये पारस्परिक वृद्धि और कमी, परहेज़ से वजन घटाने पर मनाया जाता है और कई अन्य प्रमुख शारीरिक अवस्थाओं में मनुष्यों में VSG या चूहों में T1DM के शामिल होने के बाद अछूता हो जाता है, हालांकि इस अनप्लगिंग का तंत्र अभी तक स्पष्ट नहीं है, न ही कार्यात्मक महत्व है। इसके अलावा, हम अनुमान लगाते हैं कि प्लाज्मा LEAP2 / acyl-ghrelin अनुपात शरीर के द्रव्यमान, तीव्र और पुरानी पोषण संबंधी अवस्थाओं और रक्त शर्करा में परिवर्तन के जवाब में GHSR सिग्नलिंग को संशोधित करने वाला एक प्रमुख निर्धारक हो सकता है।

माउस अध्ययन। नर C57BL / 6N चूहों (मूल रूप से चार्ल्स रिवर लैबोरेट्रीज़ से) को हमारी कॉलोनी में नस्ल और अनुरक्षित किया गया था। चूहे को 12 घंटे के अंधेरे / 12 घंटे के प्रकाश चक्र के तहत पानी और मानक चाउ आहार (2016 टेकलाड ग्लोबल 16% प्रोटीन आहार) तक मुफ्त पहुंच के साथ रखा गया था, जब तक कि अन्यथा संकेत न दिया गया हो।

डीआईओ और वजन घटाने वाले माउस मॉडल। चूहों को छुड़ाया गया और व्यक्तिगत रूप से 3 सप्ताह की उम्र में रखा गया। 4 सप्ताह की उम्र में, चूहों को या तो मानक चाउ आहार पर रखा गया था या 16 सप्ताह के लिए एचएफडी (Envigo Teklad TD88137 42% kcals वसा व्युत्पन्न हैं) पर स्विच किया गया था। 16 सप्ताह के बाद, एक इकोएमआरआई -100 (इको मेडिकल सिस्टम्स) का उपयोग करके शरीर संरचना विश्लेषण किया गया था, और प्लाज्मा LEAP2 और एसाइल-ग्रेलिन माप के लिए रक्त के नमूने एकत्र किए गए थे। मात्रात्मक आरटी-पीसीआर के लिए अंगों की कटाई के लिए रक्त संग्रह के 2 सप्ताह बाद चूहों की बलि दी गई। उपयोग किए गए RT-PCR प्रोटोकॉल के लिए पूरक तरीके देखें।

मोटापे के बाद वजन घटाने के मॉडल के लिए, व्यक्तिगत रूप से रखे गए 4 से 5 सप्ताह के चूहों के एक अलग समूह को वजन बढ़ाने के लिए 8 सप्ताह के लिए एचएफडी खिलाया गया। इसके बाद, एचएफडी-खिलाए गए चूहों को या तो 4 और हफ्तों (मोटे समूह) के लिए एचएफडी पर रखा गया था या वजन घटाने (वजन घटाने वाले समूह) को प्रेरित करने के लिए 4 सप्ताह के लिए मानक चाउ पर स्विच किया गया था। 12 सप्ताह की संपूर्ण अध्ययन अवधि के दौरान चूहे ने मानक चाउ को नियंत्रण (दुबला समूह) के रूप में कार्य किया। प्लाज्मा LEAP2 और acyl-ghrelin को मापने के लिए शारीरिक संरचना विश्लेषण और रक्त संग्रह 8 सप्ताह में और फिर 12 सप्ताह में हुआ। पूरे अध्ययन अवधि के दौरान शरीर के वजन को साप्ताहिक रूप से मापा गया।

T1DM माउस मॉडल। आठ से दस सप्ताह के चूहों को वाहन के रूप में सोडियम साइट्रेट बफर में ताजा तैयार एसटीजेड (150 मिलीग्राम / किग्रा शरीर का वजन, आईपी) दिया गया। नियंत्रण चूहों का इलाज वाहन से किया गया। रक्त ग्लूकोज, प्लाज्मा LEAP2, और acyl-ghrelin के मापन के लिए 6 दिन बाद रक्त का नमूना लिया गया।

मानव अध्ययन। पूरक विधियों में उपलब्ध प्रतिभागी विशेषताओं के बारे में तीन मानव वयस्क सहकर्मियों का उपयोग किया गया था। समूह 1 (एन = 90) को इम्पीरियल कॉलेज लंदन (पूरक चित्र 5) में नैदानिक ​​अनुसंधान कार्यात्मक एमआरआई (एफएमआरआई) अध्ययन के भाग के रूप में भर्ती किया गया था। प्रतिभागियों में विभिन्न बीएमआई श्रेणियों में लिंग और व्यक्ति दोनों शामिल थे। पहली यात्रा के दौरान, रात भर उपवास किए गए शिरापरक रक्त के नमूने लगभग 10:30 बजे और 11:00 बजे (प्लाज्मा ग्लूकोज, सीरम इंसुलिन और ट्राइग्लिसराइड assays के लिए) और 11:00 बजे (LEAP2 और एसाइल-ग्रेलिन assays के लिए) लिए गए थे। ) बीएमआई निर्धारित करने के लिए ऊंचाई और वजन को मापा गया और शरीर में वसा का प्रतिशत बायोइलेक्ट्रिकल प्रतिबाधा विश्लेषण (बॉडीस्टैट 1500) द्वारा निर्धारित किया गया था। लगभग आधा समूह (एन = 41) ने वैट, एससीएटी, वैट/एससीएटी अनुपात, एकमात्र और टिबिअलिस मांसपेशी आईएमसीएल, और आईएचसीएल को निर्धारित करने के लिए पूरे शरीर के एमआरआई के लिए 1 से 2 सप्ताह के भीतर एक और दौरा किया था, जैसा कि वर्णित है (72, 73)। अतिरिक्त एन = 15 सहभागियों को कोहोर्ट 1Ex बनाने के लिए जोड़ा गया था (एन = 105 वयस्क), ताकि उनकी एकल अध्ययन यात्रा के दौरान मोटापे से ग्रस्त प्रतिभागियों के बेहतर प्रतिनिधित्व को शामिल किया जा सके, इन अतिरिक्त प्रतिभागियों ने प्लाज्मा LEAP2 माप के लिए रात भर उपवास किए गए शिरापरक रक्त के नमूने लिए और बीएमआई निर्धारित किया गया।

समूह 2 (एन = 32) को यूटी साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर और वेटरन्स एडमिनिस्ट्रेशन नॉर्थ टेक्सास हेल्थ केयर सिस्टम (पूरक चित्रा 8) में पहले से रिपोर्ट किए गए एफएमआरआई अध्ययन (55) के हिस्से के रूप में भर्ती किया गया था। प्रतिभागियों में मोटापे (बीएमआई और जीटी 35 किग्रा / मी 2) या सामान्य वजन (बीएमआई और लेफ्टिनेंट 25 किग्रा / मी 2) के साथ आयु-मिलान वाली महिलाएं शामिल थीं। उनकी यात्रा के दौरान, रात भर उपवास करने वाला शिरापरक रक्त एकत्र किया गया था, 337 किलो कैलोरी (52% कार्बोहाइड्रेट, 30% वसा, 18% प्रोटीन) का एक मानक भोजन खाया गया था, और भोजन के शुरू होने के 1.5 घंटे बाद एक पोस्टप्रैन्डियल रक्त का नमूना एकत्र किया गया था। हालांकि इसे प्रारंभिक रिपोर्ट (55) के हिस्से के रूप में प्रकाशित नहीं किया गया था, प्रारंभिक अध्ययन सत्र की यात्रा के लगभग 2 सप्ताह बाद, मोटापे से ग्रस्त कोहोर्ट 2 महिलाओं के एक उपसमुच्चय ने वीएसजी प्रक्रिया (कोहोर्ट 2ए, एन = 7)। ये प्रतिभागी वीएसजी के 12 से 18 महीने बाद दूसरे अध्ययन सत्र की यात्रा के लिए लौटे, जिसके दौरान ऊपर वर्णित समान प्रोटोकॉल का प्रदर्शन किया गया।

समूह 3 (एन = 20) इंपीरियल कॉलेज लंदन (पूरक चित्रा 9) में नैदानिक ​​​​अनुसंधान अध्ययन के लिए इंपीरियल वेट सेंटर, सेंट मैरी अस्पताल, और चेल्सी और वेस्टमिंस्टर अस्पताल (लंदन, यूनाइटेड किंगडम) में बेरिएट्रिक क्लीनिक से भर्ती किया गया था। सभी व्यक्तियों में मोटापा था (बीएमआई और जीटी 35 किग्रा / मी 2)। प्रारंभिक प्रसवोत्तर यात्रा के दौरान, वे घर पर एक सामान्य नाश्ता खाने के बाद पहुंचे और बेसलाइन शिरापरक रक्त का नमूना लगभग 12:00–1:00 बजे (नाश्ते के लगभग 5 से 6 घंटे बाद) लिया गया। उन्होंने 600 किलो कैलोरी, 250 एमएल तरल भोजन (49% कार्बोहाइड्रेट, 35% वसा, 16% प्रोटीन फोर्टिसिप कॉम्पैक्ट वेनिला, न्यूट्रीसिया एडवांस्ड मेडिकल न्यूट्रिशन) का सेवन किया, और मानकीकृत भोजन के 1 घंटे और 2 घंटे बाद दोहराया गया। लगभग 1 सप्ताह बाद दूसरे उपवास के दौरान, लगभग 1:00 बजे रात भर के उपवास वाले शिरापरक रक्त के नमूने लिए गए। बीएमआई और शरीर में वसा का प्रतिशत बायोइलेक्ट्रिकल प्रतिबाधा विश्लेषण (बीसी -418, तनिता यूरोप वीबी) द्वारा निर्धारित किया गया था। RYGB सर्जरी के बाद कोहोर्ट 3 के दो सबसेट का भी अध्ययन किया गया। समूह 3ए (एन = 14) का अध्ययन RYGB (और in .) के लगभग 3 महीने बाद किया गया था एन = 8 प्रतिभागी, फिर से आरवाईजीबी के लगभग 2 साल बाद) ऊपर वर्णित उपवास यात्रा को दोहराते हुए। समूह 3बी (एन = 11) का अध्ययन आरवाईजीबी के लगभग 3 महीने बाद (ठोस आहार पर लौटने के लगभग 2 से 3 सप्ताह बाद) ऊपर वर्णित पोस्टप्रैन्डियल यात्रा को दोहराकर किया गया था।

प्लाज्मा LEAP2/acyl-ghrelin दाढ़ अनुपात की गणना। एनजी/एमएल में प्लाज्मा LEAP2 और एसाइल-ग्रेलिन सांद्रता को निम्न सूत्र का उपयोग करके दाढ़ सांद्रता में परिवर्तित किया गया: दाढ़ एकाग्रता (mol/L) = द्रव्यमान (g)/(वॉल्यूम [L] × आणविक भार [g/mol])। LEAP2 / acyl-ghrelin molar अनुपात की गणना प्रत्येक व्यक्ति मानव या माउस के लिए प्लाज्मा acyl-ghrelin molar एकाग्रता द्वारा प्लाज्मा LEAP2 दाढ़ एकाग्रता को विभाजित करके की गई थी। रक्त संग्रह, रक्त प्रसंस्करण, और LEAP2, acyl-ghrelin, रक्त ग्लूकोज, और मानव और माउस नमूनों में अन्य विश्लेषणों को मापने के लिए उपयोग किए जाने वाले परीक्षणों के विवरण के लिए पूरक तरीके देखें।

इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी। विवरण के लिए पूरक तरीके देखें।

सांख्यिकी। परिणाम डॉट प्लॉट के रूप में या बॉक्स प्लॉट के रूप में बॉक्स के भीतर एक लाइन के रूप में माध्यिका प्रदर्शित करते हैं, इंटरक्वेर्टाइल रेंज (IQR) बॉक्स के रूप में, 95% CI बॉक्स फ्लैंकिंग बार के रूप में, आउटलेयर डॉट्स (<5%, >95% CI) के रूप में प्रस्तुत किए जाते हैं, और मतलब प्लस साइन के रूप में। मुख्य पाठ के भीतर, परिणाम को माध्य ± SEM के रूप में प्रस्तुत किया जाता है, सिवाय इसके कि नोट किया गया है। उपयोग किए गए सांख्यिकीय परीक्षण (2 तरफा) आंकड़ा किंवदंतियों में इंगित किए गए हैं, और साथ में ग्राफपैड प्रिज्म संस्करण 7.0.4 या संस्करण 8.1.0 का उपयोग करके ग्राफ की तैयारी की गई थी। डेटा सेट सामान्य वितरण की धारणा के अनुरूप नहीं है (कोलमोगोरोव-स्मिरनोव परीक्षण, पी < 0.05) का विश्लेषण गैर-पैरामीट्रिक परीक्षणों द्वारा किया गया। पी 0.05 से कम के मूल्यों को सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण माना जाता था, और पी 0.05 से अधिक या उसके बराबर और 0.1 से कम के मूल्यों को सांख्यिकीय प्रवृत्तियों का प्रमाण माना जाता था।

अध्ययन की स्वीकृति। मानव अध्ययन को डलास इंस्टीट्यूशनल रिव्यू बोर्ड्स और यूनाइटेड किंगडम रिसर्च एथिक्स कमेटियों में यूटी साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर और वेटरन्स एडमिनिस्ट्रेशन नॉर्थ टेक्सास हेल्थ केयर सिस्टम द्वारा अनुमोदित किया गया था। अध्ययन हेलसिंकी की घोषणा में उल्लिखित सिद्धांतों द्वारा किए गए थे, और सभी प्रतिभागियों से लिखित सूचित सहमति प्राप्त की गई थी। सभी पशु प्रक्रियाओं और चूहों के उपयोग को यूटी साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर की संस्थागत पशु देखभाल और उपयोग समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था।

बीकेएम, एनपी, केडब्ल्यूडब्ल्यू, एपीजी, और जेएमजेड ने प्रयोगों की अवधारणा की। BKM, NP, ZH, JAR, SOL, NPM, NC, BG, MOT, ELT, JDB, KWW, APG, और JMZ ने प्रयोग किए और/या डेटा का विश्लेषण किया। BKM, ZH, KWW, APG, और JMZ ने पांडुलिपि लिखी। जेएमजेड, जेडीबी, एपीजी, केडब्ल्यूडब्ल्यू, और एनपी सुरक्षित वित्त पोषण। JMZ, APG, NP, और KWW ने अनुसंधान गतिविधि का पर्यवेक्षण किया।

इस काम को NIH (R01DK103884 से JMZ, R01DK100699 और R01DK119169 से KWW, और NCATS ULTR000451 से NP), बायोमेडिकल रिसर्च में डायना और रिचर्ड सी. स्ट्रॉस प्रोफेसरशिप, मिस्टर एंड मिसेज ब्रूस जी. ब्रुकशायर प्रोफेसरशिप इन मेडिसिन द्वारा समर्थित किया गया था। , केंट और जोड़ी फोस्टर एंडोक्रिनोलॉजी में विशिष्ट अध्यक्ष, डैनियल फोस्टर, एमडी के सम्मान में, डेविड और टेरेसा डिज़ियर फाउंडेशन (जेएमजेड को) से एक उपहार, और यूटी साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर डिपार्टमेंट ऑफ सर्जरी (एनपी को) से धन। यूनाइटेड किंगडम में, इस काम को यूनाइटेड किंगडम मेडिकल रिसर्च काउंसिल, वेलकम ट्रस्ट, इंपीरियल कॉलेज हेल्थकेयर चैरिटी, यूरोपियन यूनियन सिक्स्थ फ्रेमवर्क मैरी-क्यूरी प्रोग्राम, और इंपीरियल वेलकम-जीएसके फेलोशिप (नेकां को) से अनुदान द्वारा समर्थित किया गया था। राष्ट्रीय स्वास्थ्य अनुसंधान संस्थान (एनआईएचआर) इंपीरियल बायोमेडिकल रिसर्च सेंटर और एनआईएचआर इंपीरियल क्लिनिकल रिसर्च फैसिलिटी, इंपीरियल कॉलेज हेल्थकेयर नेशनल हेल्थ सर्विस (एनएचएस) ट्रस्ट, लंदन, यूनाइटेड किंगडम द्वारा बुनियादी ढांचे का समर्थन प्रदान किया गया था। व्यक्त किए गए विचार लेखकों के हैं और जरूरी नहीं कि वे एनएचएस, एनआईएचआर, या यूनाइटेड किंगडम के स्वास्थ्य और सामाजिक देखभाल विभाग के हों। एनपीवाई-एचआरजीएफपी चूहों को कृपया प्रदान करने के लिए हम जोएल एल्मक्विस्ट (यूटी साउथवेस्टर्न मेडिकल सेंटर) को धन्यवाद देते हैं। हम मेटाबोलिक और मॉलिक्यूलर इमेजिंग ग्रुप और रॉबर्ट स्टेनर एमआरआई यूनिट, एमआरसी क्लिनिकल साइंसेज सेंटर, इंपीरियल कॉलेज लंदन द डिवीजन ऑफ डायबिटीज, एंडोक्रिनोलॉजी एंड मेटाबॉलिज्म, इंपीरियल कॉलेज लंदन, एनआईएचआर इंपीरियल क्लिनिकल रिसर्च फैसिलिटी, हैमरस्मिथ हॉस्पिटल द इंपीरियल वेट के कर्मचारियों को धन्यवाद देते हैं। केंद्र, सेंट मैरी अस्पताल, इंपीरियल कॉलेज हेल्थकेयर एनएचएस ट्रस्ट, और बैरिएट्रिक क्लिनिक, चेल्सी और वेस्टमिंस्टर अस्पताल एनएचएस फाउंडेशन ट्रस्ट, लंदन, यूनाइटेड किंगडम यूनाइटेड किंगडम के अध्ययन में सहायता के लिए।

एक ऐसी स्थिति जिसमें सरकारी अधिकारी का निर्णय उसकी व्यक्तिगत रूचि से प्रभावित हो: लेखकों ने घोषणा की है कि हितों का कोई टकराव मौजूद नहीं है।


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प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर्स क्लिनिकल गेट

  • अधिकांश रिसेप्टर्स प्लाज्मा झिल्ली प्रोटीन होते हैं जो रासायनिक लिगैंड्स के साथ बातचीत करते हैं या प्रकाश अवशोषण जैसी भौतिक घटनाओं से प्रेरित होते हैं
  • स्टेरॉयड हार्मोन और गैस नाइट्रिक ऑक्साइड सहित कुछ रासायनिक उत्तेजनाएं, प्लाज्मा झिल्ली को पार करती हैं और कोशिका के अंदर रिसेप्टर्स को बांधती हैं।

मेजर II के लिए प्लाज्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स जीवविज्ञान

  • लिपिड अघुलनशील हार्मोन प्लाज्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स के माध्यम से, प्लाज्मा झिल्ली की बाहरी सतह पर रिसेप्टर्स को बांधें
  • स्टेरॉयड हार्मोन के विपरीत, लिपिड अघुलनशील हार्मोन सीधे लक्ष्य सेल को प्रभावित नहीं करते क्योंकि वे सेल में प्रवेश नहीं कर सकते हैं और सीधे डीएनए पर कार्य कर सकते हैं।

प्लाज्मा झिल्ली और रिसेप्टर Chegg.com के बारे में जानें

Chegg.com डीए: 13 पीए: 50 MOZ रैंक: 65

  • NS रिसेप्टर्स में उपस्थित प्लाज्मा झिल्ली एक ताला और चाबी के रूप में कार्य करता है ताकि जब अणु इससे जुड़े हों, तो यह मजबूत आत्मीयता को बढ़ावा देने और कोशिका की चयापचय गतिविधि को नियंत्रित करने के लिए संरचना को बदल देता है।
  • सिग्नल ट्रांसडक्शन की प्रक्रिया में, कई सेल सतह होते हैं रिसेप्टर्स.

प्लाज्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स एंडोक्राइन सिस्टम

  • अमीनो एसिड-व्युत्पन्न हार्मोन एपिनेफ्रीन और नॉरपेनेफ्रिन बीटा-एड्रीनर्जिक से बंधते हैं रिसेप्टर्स पर प्लाज्मा झिल्ली कोशिकाओं का
  • हार्मोन बाइंडिंग रिसेप्टर जी-प्रोटीन को सक्रिय करता है, जो बदले में एडेनिल साइक्लेज को सक्रिय करता है, एटीपी को सीएमपी में परिवर्तित करता है
  • CAMP एक दूसरा संदेशवाहक है जो सेल-विशिष्ट प्रतिक्रिया की मध्यस्थता करता है।

रिसेप्टर्स के प्रकार - जीव विज्ञान के सिद्धांत

  • आंतरिक रिसेप्टर्स, जिन्हें इंट्रासेल्युलर या साइटोप्लाज्मिक रिसेप्टर्स के रूप में भी जाना जाता है, कोशिका के साइटोप्लाज्म में पाए जाते हैं और हाइड्रोफोबिक लिगैंड अणुओं का जवाब देते हैं जो प्लाज्मा झिल्ली में यात्रा करने में सक्षम होते हैं।
  • एक बार कोशिका के अंदर, इनमें से कई अणु प्रोटीन से बंध जाते हैं जो mRNA संश्लेषण के नियामक के रूप में कार्य करते हैं।

3D . द्वारा प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर्स की संपूर्ण-कोशिका इमेजिंग

प्रकृति.कॉम डीए: 14 पीए: 28 MOZ रैंक: 47

3D-LLS- d STORM of प्लाज्मा झिल्ली अणु तंत्रिका कोशिका आसंजन अणु (NCAM), जिसे CD56 भी कहा जाता है, एक महत्वपूर्ण रोगज़नक़ पहचान है रिसेप्टर मानव प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाओं पर 20, 21 और is

प्लाज़्मा मेम्ब्रेन रिसेप्टर: क्विज़लेट पर अध्ययन मार्गदर्शिकाएँ और उत्तर

Quizlet.com डीए: 11 पीए: 34 MOZ रैंक: 51

  • NS प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर एक प्रभावकारी प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करता है
  • दूसरे दूत अणु निकलते हैं
  • लिगैंड से बांधता है प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर
  • दूसरा एम्पलीफाई सर्किल सही उत्तर - सीएमपी एक महत्वपूर्ण अणु है जो कई सिग्नलिंग कैस्केड का हिस्सा है
  • इसे (प्रथम/द्वितीय/तीसरा) संदेशवाहक के रूप में वर्गीकृत किया गया है और यह कर सकता है

प्लाज्मा झिल्ली एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स

  • एस्ट्रोजन रिसेप्टर्स (ईआर) को प्लाज्मा झिल्ली में स्थानीयकृत किया गया है जहां ईराल्फा और एरबेटा दोनों विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं और अंगों में कार्य करते हैं।
  • ईआर माइटोकॉन्ड्रिया और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम सहित असतत साइटोप्लाज्मिक ऑर्गेनेल में भी पाए गए हैं।

BRI1 प्लाज्मा-झिल्ली रिसेप्टर का एक महत्वपूर्ण घटक है

प्रकृति.कॉम डीए: 14 पीए: 18 MOZ रैंक: 40

BRI1 जीन एक रिसेप्टर किनेज को एनकोड करता है जिसमें एक बाह्य डोमेन होता है जिसमें 25 ल्यूसीन-समृद्ध दोहराव (LRRs) होते हैं, जो एक 70-एमिनो-एसिड द्वीप द्वारा बाधित होते हैं, एक…

37.2C: प्लाज्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स

  • प्लाज्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स एमिनो एसिड-व्युत्पन्न हार्मोन और पॉलीपेप्टाइड हार्मोन लिपिड-व्युत्पन्न (लिपिड-घुलनशील या वसा-घुलनशील) नहीं होते हैं, इसलिए वे कोशिकाओं के प्लाज्मा झिल्ली के माध्यम से फैल नहीं सकते हैं
  • लिपिड-अघुलनशील हार्मोन प्लाज्मा झिल्ली की बाहरी सतह पर प्लाज़्मा झिल्ली हार्मोन रिसेप्टर्स के माध्यम से रिसेप्टर्स को बांधते हैं।

संयंत्र प्लाज्मा झिल्ली-निवासी रिसेप्टर्स: के लिए निगरानी

इसलिए, पौधों ने प्लाज्मा झिल्ली-निवासी रिसेप्टर्स का एक बड़ा संग्रह विकसित किया है, जिसमें उन संकेतों को समझने और पौधों की वृद्धि, विकास और प्रतिरक्षा को विनियमित करने के लिए RECEPTOR-LIKE KINASEs (RLKs) और RECEPTOR-LIKE PROTEIN (RLPs) शामिल हैं।

झिल्ली रिसेप्टर्स के 4 प्रमुख वर्ग हार्मोन रिसेप्टर

  • विज्ञापन: झिल्ली रिसेप्टर # 1
  • रिसेप्टर किनसे: ये झिल्ली रिसेप्टर्स संरचना के आंतरिक भाग के रूप में टायरोसिन या सेरीन किनसे गतिविधि जैसे प्रभावकारी गतिविधि शामिल हैं
  • इनमें से सबसे अच्छी विशेषता रिसेप्टर्स प्रोटीन किनेज हैं, जैसा कि द्वारा टाइप किया गया है रिसेप्टर्स इंसुलिन के लिए, IGF-1, एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर (EGF), और प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि […]

ऊतक मैक्रोफेज के प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर्स: कार्य

  • प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर्स बाइंड एंजाइम अवरोधक जैसे α1 एंटीट्रिप्सिन, α2 मैक्रोग्लोबुलिन, TIMP1, और एंटी-प्लास्मिन
  • ADAM17 (टीएसीई) प्रक्रियाएं झिल्ली-बाउंड ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (TNF) α, ग्रेन्युलोमा गठन में योगदानकर्ता 90
  • I-Rhom2 मैक्रोफेज का हाल ही में वर्णित मल्टी-स्पैन ट्रांसमेम्ब्रेन चैपरोन है जिसे TNF α में भी फंसाया गया है

4: प्लाज्मा झिल्ली फ्लैशकार्ड प्रश्नोत्तरी

Quizlet.com डीए: 11 पीए: 41 MOZ रैंक: 65

-दृढ़ता से के भीतर एम्बेडेड प्लाज्मा झिल्ली-ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन: पूरी तरह से के माध्यम से जाता है झिल्ली-कार्य: •परिवहन प्रोटीन (चैनल और वाहक) • एंजाइम • रिसेप्टर्स 2) परिधीय प्रोटीन-अभिन्न प्रोटीन-कार्यों से शिथिल रूप से जुड़ा हुआ: •एंजाइम •मोटर प्रोटीन • सेल-टू-सेल लिंक • इंट्रासेल्युलर पर सहायता प्रदान करते हैं

एफ वाई बीएससी सेम II सेल बायोलॉजी चैप्टर 3 प्लाज्मा झिल्ली

Youtube.com डीए: 15 पीए: 6 MOZ रैंक: 35

डॉ सविता टिडामे | एफ वाई बीएससी सेम II |सेल बायोलॉजी | अध्याय 3 | प्लाज्मा झिल्ली झिल्ली रिसेप्टर्स | व्याख्यान 5

प्लाज्मा झिल्ली IP3 रिसेप्टर्स के माध्यम से Ca2+ प्रवेश विज्ञान

  • इनोसिटोल 1,4,5-ट्राइसफॉस्फेट रिसेप्टर्स (IP3Rs) इंट्रासेल्युलर स्टोर से कैल्शियम आयन, Ca2+ छोड़ते हैं, लेकिन Ca2+ प्रविष्टि की मध्यस्थता में उनकी भूमिका स्पष्ट नहीं है
  • IP3 ने बहुत कम (1.9 ± 0.2 प्रति सेल) Ca2+-पारगम्य चैनलों को DT40 चिकन या माउस बी कोशिकाओं के पूरे सेल पैच-क्लैंप रिकॉर्डिंग में खोलने के लिए प्रेरित किया
  • बी सेल का सक्रियण रिसेप्टर (बीसीआर) छिद्रित-पैच रिकॉर्डिंग में विकसित ...

झिल्ली रिसेप्टर्स तंत्रिका तंत्र शरीर क्रिया विज्ञान NCLEX-RN

Youtube.com डीए: 15 पीए: 6 MOZ रैंक: 37

  • जानें कैसे झिल्ली रिसेप्टर्स हमारे शरीर में काम
  • विलियम त्साई द्वारा बनाया गया। अगला पाठ देखें: https://www.khanacademy.org/test-prep/nclex-rn/nervous-sy

क्रिया का तंत्र: सेल सतह रिसेप्टर्स के साथ हार्मोन

  • ग्लूकागन अपने रिसेप्टर को लक्ष्य कोशिकाओं के प्लाज्मा झिल्ली में बांधता है (उदा
  • बाध्य रिसेप्टर जी प्रोटीन के एक सेट के साथ बातचीत करता है और एडिनाइलेट साइक्लेज को चालू करता है, जो एक अभिन्न झिल्ली प्रोटीन भी है।
  • सक्रिय एडिनाइलेट साइक्लेज एटीपी को चक्रीय एएमपी में परिवर्तित करना शुरू कर देता है, जिसके परिणामस्वरूप सीएमपी की एक उन्नत इंट्रासेल्युलर एकाग्रता होती है।

प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स प्लांट फिजियोलॉजी

प्लाज्मा झिल्ली (पीएम) पर स्थित एलआरआर-आरएलके (ल्यू-रिच रिपीट रिसेप्टर-जैसे किनेसेस के लिए) BRI1 (ब्रासिनोस्टेरॉइड असंवेदनशील 1 के लिए) और कोरसेप्टर्स BAK1 (BRI1 से जुड़े किनेज 1 के लिए) और SERK1 (दैहिक भ्रूणजनन के लिए) पर हालिया डेटा रिसेप्टर-जैसे किनेज 1) जो ब्रैसिनोस्टेरॉइड्स (बीआर) की धारणा में भाग लेते हैं, सुझाव देते हैं कि वे हेटेरोलिगोमेरिक प्रोटीन में व्यवस्थित होते हैं ...

लिगैंड्स और रिसेप्टर्स (लेख) खान अकादमी

Khanacademy.org डीए: 19 पीए: 50 MOZ रैंक: 88

  • intracellular रिसेप्टर्स हैं रिसेप्टर कोशिका के अंदर पाए जाने वाले प्रोटीन, आमतौर पर कोशिका द्रव्य या नाभिक में
  • ज्यादातर मामलों में, इंट्रासेल्युलर के लिगैंड्स रिसेप्टर्स छोटे, हाइड्रोफोबिक (पानी से नफरत करने वाले) अणु होते हैं, क्योंकि उन्हें पार करने में सक्षम होना चाहिए प्लाज्मा झिल्ली उन तक पहुँचने के लिए रिसेप्टर्स.

सिग्नलिंग अणु और सेलुलर रिसेप्टर्स असीम जीवविज्ञान

  • कोशिका-सतह रिसेप्टर्स, जिन्हें ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स के रूप में भी जाना जाता है, कोशिका की सतह, झिल्ली-एंकर या इंटीग्रल प्रोटीन होते हैं जो बाहरी लिगैंड अणुओं से बंधे होते हैं
  • इस प्रकार का रिसेप्टर प्लाज्मा झिल्ली को फैलाता है और सिग्नल ट्रांसडक्शन करता है, एक बाह्य सिग्नल को इंट्रासेल्युलर सिग्नल में परिवर्तित करता है।

झिल्ली रिसेप्टर्स (वीडियो) खान अकादमी

Khanacademy.org डीए: 19 पीए: 50 MOZ रैंक: 90

इस वीडियो में हम थोड़ी बात करने जा रहे हैं झिल्ली रिसेप्टर्स झिल्ली रिसेप्टर्स वास्तव में महत्वपूर्ण हैं क्योंकि वे चीजें हैं जो वास्तव में हमारे कोशिकाओं को बाहरी दुनिया के साथ संवाद करने की अनुमति देती हैं झिल्ली रिसेप्टर्स हमारी कोशिकाएं एक साथ काम नहीं कर पाएंगी और वे मानव शरीर का निर्माण नहीं कर पाएंगी जैसा कि हम जानते हैं और इसी तरह झिल्ली रिसेप्टर अनिवार्य रूप से एक अभिन्न . है

सिग्नलिंग रिसेप्टोम: ए जीनोमिक एंड इवोल्यूशनरी

  • एक से बहुकोशिकीय जीवों के लिए प्रमुख संक्रमणों में से एक अद्वितीय कोशिका-सतह अणुओं का विकास था जो पड़ोसी कोशिकाओं () के बीच बातचीत के लिए आवश्यक हैं। के अधिकांश वर्ग प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर्स कोशिकाओं के अंदरूनी हिस्सों के लिए बाह्य संकेतों को रिले करें और आसन्न कोशिकाओं और बाह्य संरचनाओं की पहचान की अनुमति दें।

हार्मोन रिसेप्टर्स और क्रिया के तंत्र

Brainkart.com डीए: 17 पीए: 50 MOZ रैंक: 90

  • इसके बजाय, वे बातचीत करते हैं झिल्ली-बाध्य रिसेप्टर्स, जो प्रोटीन हैं जो पूरे में फैले हुए हैं प्लाज्मा झिल्ली, उनके हार्मोन-बाध्यकारी साइटों पर उजागर होने के साथ प्लाज्मा झिल्लीबाहरी सतह (आकृति 10.7b)
  • जब एक हार्मोन a . से बंधता है रिसेप्टर के बाहर प्लाज्मा झिल्ली, हार्मोन-रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स सेल के अंदर एक प्रतिक्रिया शुरू करता है।

18.2 हॉर्मोन कैसे कार्य करते हैं - जीव विज्ञान की अवधारणाएं - प्रथम

Opentextbc.ca डीए: 13 पीए: 40 MOZ रैंक: 77

  • स्टेरॉयड हार्मोन से गुजरते हैं प्लाज्मा झिल्ली एक लक्ष्य सेल का और इंट्रासेल्युलर का पालन करना रिसेप्टर्स साइटोप्लाज्म में या नाभिक में रहते हैं
  • स्टेरॉयड हार्मोन से प्रेरित सेल सिग्नलिंग मार्ग सेल के डीएनए पर विशिष्ट जीन को नियंत्रित करते हैं
  • हार्मोन और रिसेप्टर या . को बढ़ाकर प्रतिलेखन नियामकों के रूप में जटिल कार्य

(पीडीएफ) झिल्ली पर वैनेडियम युक्त यौगिकों के प्रभाव

एकेडेमिया.edu डीए: 16 पीए: 50 MOZ रैंक: 91

  • ऐसा परिणाम के परिणाम के रूप में हो सकता है रिसेप्टर में स्थानान्तरण प्लाज्मा झिल्ली माइक्रोडोमेन जहां की स्थानीय सांद्रता रिसेप्टर्स उच्च हैं और डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग अणु आसानी से उपलब्ध हैं
  • इस संभावना के साक्ष्य कि एक वैनेडियम युक्त जांच के पुनर्गठन की सुविधा होगी झिल्ली संगठन, विशेष रूप से

शरीर क्रिया विज्ञान अध्याय 5 फ्लैशकार्ड प्रश्नोत्तरी

Quizlet.com डीए: 11 पीए: 43 MOZ रैंक: 80

  • इस सेट में शर्तें (71) रासायनिक संदेशवाहक
  • -स्रोत: कोशिकाएं जो लिगैंड उत्पन्न करती हैं
  • -लक्ष्य सेल है रिसेप्टर्स और दूत को जवाब देता है
  • -अधिकांश रासायनिक संदेशवाहक पानी में घुलनशील होते हैं और इनसे बंधते हैं रिसेप्टर्स पर स्थित है प्लाज्मा झिल्ली.

मेम्ब्रेन रिसेप्टर द्वारा मेम्ब्रेन रिसेप्टर की परिभाषा

  • प्लाज्मा झिल्ली रिसेप्टर्स सेल के भीतर एक 'दूसरा संदेशवाहक' जारी करके आमतौर पर प्रतिक्रिया दें
  • एक संवेदी तंत्रिका अंत जो विभिन्न प्रकार की उत्तेजनाओं को प्राप्त करने और तंत्रिका आवेगों के उत्पादन द्वारा प्रतिक्रिया करने में सक्षम है
  • NS रिसेप्टर धीरे-धीरे शरीर विज्ञान, विकृति विज्ञान में मौलिक रूप से महत्वपूर्ण संस्थाओं में से एक के रूप में पहचाना जाने लगा है

लिवर एक्स रिसेप्टर सक्रियण इंट्रासेल्युलर को नियंत्रित करता है

  • लीवर एक्स रिसेप्टर्स (एलएक्सआर) परमाणु रिसेप्टर्स हैं जो एटीपी-बाइंडिंग कैसेट ट्रांसपोर्टर ए 1 (एबीसीए 1) और एबीसीजी 1 / एबीसीजी 4 जीन अभिव्यक्ति को प्रेरित करके मैक्रोफेज कोलेस्ट्रॉल के प्रवाह को नियंत्रित करते हैं।
  • नीमन-पिक सी (एनपीसी) प्रोटीन एनपीसी1 और एनपीसी2 लेट एंडोसोम में स्थित होते हैं, जहां वे प्लाज्मा झिल्ली में कोलेस्ट्रॉल की तस्करी को नियंत्रित करते हैं।

जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर सिग्नलिंग का विनियमन

  • पर प्लाज्मा झिल्ली, GPCR संगठन के प्रारंभिक चरणों को ठीक कर सकता है रिसेप्टर सिग्नलिंग के परिमाण और प्रभावकों के प्रकार को निर्धारित करके सिग्नलिंग रिसेप्टर्स युगल कर सकते हैं
  • इस संगठन की लिपिड संरचना द्वारा मध्यस्थता की जाती है प्लाज्मा झिल्ली, रिसेप्टर-रिसेप्टर बातचीत, और रिसेप्टर के साथ बातचीत

पेप्टाइड और स्टेरॉयड हार्मोन के लिए झिल्ली रिसेप्टर्स

कोर्सहीरो.कॉम डीए: 18 पीए: 50 MOZ रैंक: 98

इंट्रासेल्युलर द्वारा मध्यस्थता वाली हार्मोनल क्रियाएं रिसेप्टर्स • कोलेस्ट्रॉल डेरिवेटिव (स्टेरॉयड हार्मोन) लिपिड में घुलनशील होते हैं और माना जाता है कि यह लिपिड बाइलेयर के माध्यम से विसरण द्वारा कोशिकाओं में प्रवेश करते हैं। प्लाज्मा झिल्ली • थायरॉइड हार्मोन में बड़े गैर-ध्रुवीय घटक होते हैं: - कोशिका में प्रवेश कर सकते हैं झिल्ली प्रसार द्वारा, - लेकिन वाहक


1 परिचय

बुढ़ापा एक जटिल व्यवस्थित प्रक्रिया है, जो जीवन भर अंग और ऊतक के कार्य के प्रगतिशील नुकसान से जुड़ी होती है जिसके परिणामस्वरूप विभिन्न आयु से संबंधित बीमारियों और मृत्यु दर का खतरा बढ़ जाता है। उम्र बढ़ने के लिए माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता का योगदान शुरू में पांच दशक पहले उम्र बढ़ने के माइटोकॉन्ड्रियल मुक्त कट्टरपंथी सिद्धांत (हरमन, 1965) में किया गया था। तब से, संचित साक्ष्य से पता चलता है कि माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में गिरावट उम्र बढ़ने की प्रक्रिया में और उम्र से संबंधित बीमारी (कुजोथ एट अल।, 2005 लोपेज़-ओटिन एट अल।, 2013 पार्क एंड लार्सन, 2011 रॉस एट) को चलाने के लिए एक महत्वपूर्ण योगदानकर्ता है। अल।, 2013 ट्रिफुनोविक एट अल।, 2004 वर्मुल्स्ट एट अल।, 2008)।

माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम 13 प्रोटीन सहित 37 जीनों को एनकोड करता है, जो माइटोकॉन्ड्रियल ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण और सेलुलर ऊर्जावान के लिए महत्वपूर्ण हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (mtDNA) म्यूटेशन माउस मॉडल (कुजोथ एट अल।, 2005 पार्क एंड लार्सन, 2011 रॉस एट अल।, 2013) में समय से पहले बूढ़ा हो जाता है और हाल ही में मानव आयु (झांग एट अल।, 2017) के साथ वृद्धि हुई है। एमटीडीएनए प्रतिलिपि संख्या (प्रति कोशिका एमटीडीएनए अणुओं की संख्या) भी परिधीय रक्त मोनोन्यूक्लियर कोशिकाओं में मानव आयु के साथ घटती पाई गई (मेंगेल-फ्रॉम एट अल।, 2014 झांग एट अल।, 2017)।

सेल्युलर एमटीडीएनए सेल के बाहर परिसंचारी सेल-फ्री एमटीडीएनए (सीसीएफ-एमटीडीएनए) के रूप में जारी किया जा सकता है। Ccf-mtDNA एक क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न (DAMP) अणु के रूप में कार्य कर सकता है, जो सेलुलर क्षति या तनाव (Mils et al।, 2017 West et al।, 2011 Zhang et al।, 2010) के बाद जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय करता है। Ccf-mtDNA को रक्त प्लाज्मा और सीरम से विश्वसनीय रूप से मापा जा सकता है जो इसे बायोमार्कर विकास के लिए आकर्षक बनाता है (बोयापति एट अल।, 2017)। ऊंचा ccf-mtDNA स्तर सूजन संबंधी बीमारियों और कैंसर के साथ-साथ आघात या ऊतक की चोट के साथ जुड़ा हुआ है, जिसमें मायोकार्डियल रोधगलन और सेप्सिस (बोयापति एट अल।, 2017 क्रिस्को एट अल।, 2011 श्वार्जेनबैक एट अल।, 2011) शामिल हैं। हाल ही के एक यूरोपीय अध्ययन में ccf-mtDNA में बच्चों में मध्यम आयु वर्ग के व्यक्तियों के स्तर की तुलना में मामूली गिरावट दिखाई गई है, इसके बाद बुजुर्गों में ccf-mtDNA में क्रमिक वृद्धि हुई है (पिंटी एट अल।, 2014)। ये उभरते हुए आंकड़े बताते हैं कि ccf-mtDNA विभिन्न शारीरिक और रोग स्थितियों का संकेत और/या योगदान दे सकता है।

Ccf-mtDNA को बाह्य कोशिकीय पुटिकाओं (EVs) में मौजूद होने की सूचना मिली है। ईवीएस छोटे लिपिड झिल्ली पुटिका हैं

30-400 एनएम जो कोशिकाओं से मुक्त होते हैं। बाह्यकोशिकीय पुटिका एक सामान्य शब्द है जिसमें एक्सोसोम, माइक्रोवेसिकल्स और एपोप्टोटिक निकायों सहित कई प्रकार के पुटिकाएं शामिल हैं। इन ईवीएस में से प्रत्येक के लिए जैवजनन मार्ग अलग है, लेकिन वर्तमान अलगाव तकनीक विभिन्न उपप्रकारों को अलग करना मुश्किल बनाती है। प्लाज्मा झिल्ली में बहुकोशिकीय शरीर के संलयन के माध्यम से एक्सोसोम जारी किए जाते हैं। माइक्रोवेसिकल्स प्लाज्मा झिल्ली के बंद होने के माध्यम से बनते हैं और एपोप्टोटिक निकायों को एपोप्टोसिस के दौरान जारी किया जाता है (वर्डेरियो एट अल।, 2014 यानेज़-मो एट अल।, 2015)। ईवीएस में प्रोटीन, लिपिड और न्यूक्लिक एसिड भी होते हैं जिन्हें लक्ष्य कोशिकाओं तक पहुंचाया जा सकता है (एलज़ानोव्स्का एट अल।, 2020 ग्रीनिंग एट अल।, 2017 किम एट अल।, 2017)। हाल के आंकड़ों से संकेत मिलता है कि मायोबलास्ट्स, एस्ट्रोसाइट्स और विकसित ग्लियोब्लास्टोमा कोशिकाओं से प्राप्त ईवीएस में ccf-mtDNA का पता लगाया जा सकता है कृत्रिम परिवेशीय और हार्मोनल थेरेपी-प्रतिरोधी स्तन कैंसर वाली महिलाओं के प्लाज्मा ईवीएस में भी (ग्यूसिनी एट अल।, 2010ए गुस्किनी, गुइडोलिन, एट अल।, 2010 सनसोन एट अल।, 2017)। फ्लो साइटोमेट्री (मार्कौक्स एट अल।, 2019) का उपयोग करके बड़े प्लेटलेट-व्युत्पन्न ईवीएस में माइटोकॉन्ड्रियल मार्करों का पता लगाया गया है और इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी छवियों (फिनी एट अल।, 2015 पुहम एट अल।, 2019) में ईवीएस के भीतर कल्पना की गई है।

ईवीएस को अंतरकोशिकीय संचार में महत्वपूर्ण मध्यस्थ के रूप में दिखाया गया है (मैथ्यू एट अल।, 2019 वैन नील एट अल।, 2018 यानेज़-मो एट अल।, 2015)। वास्तव में, मोनोसाइट्स में, ईवीएस युक्त माइटोकॉन्ड्रिया एंडोथेलियल कोशिकाओं में टाइप I IFN और TNF प्रतिक्रियाओं को उत्तेजित करने के लिए महत्वपूर्ण थे (पुहम एट अल।, 2019)। ईवीएस का उपयोग करते हुए माइटोकॉन्ड्रियल घटकों के स्थानांतरण को हार्मोनल थेरेपी-प्रतिरोधी स्तन कैंसर (सैन्सोन एट अल।, 2017) और ऑक्सीडेटिव तनाव के मेसेनकाइमल स्टेम सेल प्रबंधन (फिनी एट अल।, 2015) में फंसाया गया है। हाल ही में, यह भी प्रदर्शित किया गया था कि मानव प्लाज्मा में अक्षुण्ण कोशिका-मुक्त माइटोकॉन्ड्रिया होता है (डचे एट अल।, 2020)। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि विशिष्ट सेलुलर संदर्भों में माइटोकॉन्ड्रियल घटक ईवीएस के महत्वपूर्ण कार्यात्मक कार्गो हो सकते हैं, लेकिन इस बारे में बहुत कम जानकारी है कि क्या यह ईवीएस के लिए एक व्यापक तंत्र है। इसके अलावा, इस बारे में बहुत कम जानकारी है कि माइटोकॉन्ड्रियल घटक सामान्य शारीरिक परिस्थितियों में ईवीएस के भीतर समाहित हैं या केवल चोट, तनाव या विशिष्ट रोग स्थिति के जवाब में।

पहले, हमने बताया कि क्रॉस-अनुभागीय और अनुदैर्ध्य अध्ययन (ईटन एट अल।, 2017) में उम्र के साथ ईवी एकाग्रता में गिरावट आई है। वृद्ध व्यक्तियों से पृथक ईवीएस को युवा व्यक्तियों से ईवीएस की तुलना में बी कोशिकाओं द्वारा अधिमानतः आंतरिक रूप दिया गया था। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि वृद्ध व्यक्तियों के ईवी में युवा व्यक्तियों के ईवी से भिन्न कार्गो हो सकते हैं। वर्तमान अध्ययन में, हम जांच करते हैं कि क्या मानव प्लाज्मा ईवीएस में mtDNA का पता लगाया जा सकता है और क्या मानव आयु के साथ mtDNA का स्तर बदल जाता है।


फार्माकोकाइनेटिक्स

औषध संरचना और रसायन

आमतौर पर इस्तेमाल की जाने वाली मलेरिया-रोधी दवाओं को उनकी मूल संरचना के आधार पर विभिन्न वर्गों में विभाजित किया जा सकता है। हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन 4-एमिनोक्विनोलिन के रूप में जानी जाने वाली दवाओं के एक वर्ग से संबंधित हैं, जबकि अन्य कम बार उपयोग की जाने वाली एंटीमाइरियल दवाएं अन्य समूहों (जैसे एंडोपरोक्सीडेस (आर्टेमिसिनिन) या एक्रिडिन्स (मेपेक्रिन)) से संबंधित हैं। चित्र 2 हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन की संरचना और चयापचय को दर्शाता है। दोनों दवाओं में एक सपाट सुगंधित कोर संरचना होती है और एक मूल साइड चेन की उपस्थिति के कारण कमजोर आधार होते हैं। माना जाता है कि बुनियादी साइड चेन इंट्रासेल्युलर डिब्बों, विशेष रूप से लाइसोसोमल डिब्बों में इन दवाओं के संचय में योगदान करती है, जो उनकी गतिविधि और न्यूक्लिक एसिड के साथ इन दवाओं की संभावित बातचीत के लिए महत्वपूर्ण लगती है।

| हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन 4-एमिनोक्विनोलिन नामक दवाओं के एक वर्ग से संबंधित हैं। इन दवाओं में 4-एमिनोक्विनोलिन कोर संरचना और एक मूल साइड चेन होती है। बी | साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम क्लोरोक्वीन और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के डीलकिलेशन में मध्यस्थता करते हैं। Desethylchloroquine दोनों दवाओं के CYP की मध्यस्थता वाले डीलकिलेशन का तत्काल डाउनस्ट्रीम उत्पाद है, जबकि डेसिथाइलहाइड्रॉक्सीक्लोरोक्वीन केवल हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन का मेटाबोलाइट है। Bisdesethylchloroquine दोनों दवाओं का डाउनस्ट्रीम मेटाबोलाइट है। सी | हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन के कुछ फार्माकोकाइनेटिक गुण भिन्न होते हैं। वितरण की बड़ी मात्रा और लंबा आधा जीवन दोनों दवाओं की विशेषता है, हालांकि, इन दवाओं में विशेष रूप से अलग गुर्दे की निकासी दर है। इस आंकड़े में डेटा कोस्टेडोएट-चालुमेउ एट अल से लिया गया था। 143 और मैकचेसनी 40।

हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन दोनों एनैन्टीओमर (आर और एस आइसोमर्स) के रूप में होते हैं। (R)-(-)-हाइड्रॉक्सीक्लोरोक्वीन (हाइड्रॉक्सीक्लोरोक्वीन का स्टीरियोकेमिकल 'रेक्टस' कॉन्फिगरेशन) रक्त में (S)-(+)-हाइड्रॉक्सीक्लोरोक्वीन (हाइड्रॉक्सीक्लोरोक्वीन का स्टीरियोकेमिकल 'सिनिस्टर' कॉन्फिगरेशन) 32 की तुलना में अधिक सांद्रता में मौजूद होता है। इस दवा के बयान और/या चयापचय में स्टीरियोसेलेक्टिव प्रक्रियाओं का अस्तित्व। दवा एनैन्टीओमर की प्रभावकारिता और सुरक्षा भी भिन्न हो सकती है। हालांकि, क्लोरोक्वीन के (R)-(-) और (S)-(+) आइसोमर्स का इन विट्रो 33 में समान प्रभाव होता है, और चूहों में क्लोरोक्वीन एनैन्टीओमर की भ्रूणोटॉक्सिसिटी भी 34 के बराबर होती है। रेटिनोपैथी के जोखिम जैसे प्रतिकूल प्रभावों को कम करने के लिए स्टीरियोइसोमर-विशिष्ट दवा फॉर्मूलेशन विकसित किए गए हैं, लेकिन उनके प्रभावों के लिए 35,36 नैदानिक ​​​​जांच की आवश्यकता है (नीचे देखें)।

अवशोषण, वितरण और उन्मूलन

हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन (चित्र 2) के फार्माकोकाइनेटिक्स पर उपलब्ध डेटा काफी हद तक स्वस्थ व्यक्तियों 32 के अध्ययन पर आधारित हैं। हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताएं बड़ी मात्रा में वितरण और इन दवाओं के लंबे आधे जीवन के कारण जटिल हैं। इसके अलावा, खुराक-प्रतिक्रिया संबंध और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन की विषाक्तता की सीमा को अभी तक पूरी तरह से चित्रित नहीं किया गया है।

हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन को सल्फेट के रूप में प्रशासित किया जाता है, जबकि क्लोरोक्वीन को फॉस्फेट नमक के रूप में प्रशासित किया जाता है। दोनों दवाएं आमतौर पर ऊपरी आंत्र पथ 37 में अवशोषित होती हैं। हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन सल्फेट (200 मिलीग्राम) के मौखिक अवशोषण और रक्त में इसके माप के बीच का अंतराल समय आमतौर पर 0–0.85 घंटे (मतलब 0.43 घंटे) 37 होता है, और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन दोनों की समग्र जैव उपलब्धता 0.7–0.8 (रेफरी 38) होती है। .कुछ अध्ययनों ने मनुष्यों में हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन के फार्माकोकाइनेटिक्स में उल्लेखनीय अंतर की सूचना दी है 38,39 हालांकि, इन अंतरों को लागू किए गए विश्लेषणात्मक तरीकों, उपयोग किए गए नमूना स्रोत (यानी, प्लाज्मा बनाम संपूर्ण रक्त), या गुर्दे में अंतर द्वारा समझाया जा सकता है। इन दवाओं की निकासी 38,40 .

अवशोषण के बाद, रक्त में वितरण की एक बड़ी मात्रा (हाइड्रॉक्सीक्लोरोक्वीन के लिए 47,257 लीटर और क्लोरोक्वीन के लिए 65,000 लीटर) 39 के कारण दो दवाओं का आधा जीवन तुलनात्मक रूप से लंबा (40-60 दिन) होता है। दोनों दवाएं जलीय सेलुलर और इंटरसेलुलर डिब्बों में वितरित कर सकती हैं, जिसके परिणामस्वरूप लंबे समय तक रहने का समय होता है (

हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के लिए 1,300 घंटे और

क्लोरोक्वीन के लिए 900 घंटे) 39। गुर्दे की निकासी भी एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​विचार 32 है, विशेष रूप से गुर्दे की विफलता वाले रोगियों में, क्योंकि कम निकासी से इन दवाओं की जैवउपलब्धता बढ़ जाती है (चित्र 2c)।

हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन के प्लाज्मा, रक्त और सीरम सांद्रता अलग-अलग रोगियों (विशेष रूप से सीरम और पूरे रक्त में मापी गई सांद्रता) और रोगियों के बीच (इंटर पेशेंट परिवर्तनशीलता) 38 में भिन्न हो सकते हैं। 'गहरे' अंगों (उदाहरण के लिए, लिम्फोइड ऊतक, प्रतिरक्षा कोशिकाओं, अस्थि मज्जा, श्लेष ऊतक और अन्य संयोजी ऊतकों में) में दवा सांद्रता के बारे में बहुत कम जानकारी उपलब्ध है और ऊतकों के बीच दवा वितरण के औषधीय तीन-कम्पार्टमेंट मॉडल का उपयोग भविष्यवाणी करने के लिए नहीं किया जा सकता है। इन 'गहरे' अंगों में दवा सांद्रता।

एक कमजोर आधार के रूप में, हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन अम्लीय पुटिकाओं के भीतर जमा हो जाता है, जैसे कि लाइसोसोमल कम्पार्टमेंट (इस दवा की कार्रवाई का एक महत्वपूर्ण स्थल) 41,42। सक्रिय सेरोपोसिटिव रोग 43 वाले रोगियों की तुलना में आरए और हल्के संयुक्त लक्षणों वाले रोगियों में हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन की उच्च रक्त सांद्रता होने की सूचना मिली है। यह संभव है कि दवा के स्तर में उतार-चढ़ाव किसी व्यक्ति की स्थिति से प्रभावित हो सकता है, जैसे कि इन दवाओं को ज़ब्त करना या उप-क्लिनिकल सूजन (अर्थात, एक अम्लीय वातावरण)।

2018 में, हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स की जटिलता को बेहतर ढंग से समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने इस दवा 44 के ऊतक-विशिष्ट अवशोषण, वितरण, चयापचय, उत्सर्जन और लाइसोसोम-विशिष्ट अनुक्रम का वर्णन करने के लिए एक शारीरिक रूप से आधारित फार्माकोकाइनेटिक्स मॉडल का उपयोग किया। इस मॉडल की नैदानिक ​​​​प्रयोज्यता, जिसके लिए प्लाज्मा सांद्रता की माप की आवश्यकता होती है, अभी भी जांच की आवश्यकता है, लेकिन ऊतक वितरण, खुराक-प्रतिक्रिया अंतर्संबंध और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के स्वस्थानी संदर्भ-संबंधित प्रभावों में नई और महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है।

हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन मेलेनिन से दृढ़ता से बांधता है और त्वचा और आंखों जैसे मेलेनिन युक्त ऊतकों में जमा हो सकता है, जो कुछ ऊतक-विशिष्ट तंत्र (जैसे हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन रेटिनोपैथी या त्वचा की अभिव्यक्तियों के उपचार में इस दवा की प्रभावकारिता) की व्याख्या कर सकता है। नैदानिक ​​​​टिप्पणियों से पता चलता है कि हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन क्लोरोक्वीन की तुलना में रेटिनोपैथी के कम जोखिम से जुड़ा है, जिसे क्लोरोक्वीन 45 की तुलना में हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के वितरण की कम मात्रा द्वारा समझाया जा सकता है।

ड्रग-ड्रग इंटरैक्शन

अन्य दवाओं (और इसके विपरीत) पर मलेरिया-रोधी दवाओं का प्रभाव एक महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​विचार है। क्लोरोक्वीन और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन दोनों साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम (कई दवाओं के चयापचय के लिए जिम्मेदार एंजाइम) के लिए सब्सट्रेट हैं और इसलिए 38,46,47 अन्य दवाओं के साथ हस्तक्षेप कर सकते हैं।

CYP एंजाइम क्लोरोक्वीन और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के डीलकिलेशन को फार्माकोलॉजिकल रूप से सक्रिय मेटाबोलाइट्स 38,40,48,49,50 (छवि 2 बी) के लिए उत्प्रेरित करते हैं। विभिन्न दवाओं के चयापचय के लिए जिम्मेदार विशिष्ट सीवाईपी एंजाइमों की जांच माइक्रोसोमल स्थिरता परख या पुनः संयोजक एंजाइम 48,51,52 का उपयोग करके की गई है। CYP2C8, CYP3A4, CYP2D6 और CYP1A1 क्लोरोक्वीन 48,49,50,52,53 को मेटाबोलाइज कर सकते हैं। हालांकि, इन आइसोफोर्मों का योगदान 51,53 व्यक्तियों के बीच भिन्न हो सकता है और वास्तव में हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन की रक्त सांद्रता 54 व्यक्तियों के बीच भिन्न होने की सूचना है।

अन्य दवाओं के संदर्भ में, क्लोरोक्वीन के समवर्ती उपयोग से डिजिटॉक्सिन (एक कार्डियक ग्लाइकोसाइड) की प्लाज्मा सांद्रता चार गुना बढ़ जाती है। इसलिए, डिजिटॉक्सिन के स्तर को मलेरिया-रोधी चिकित्सा के दौरान नज़दीकी निगरानी की आवश्यकता होती है। Hydroxychloroquine उसी CYP एंजाइम, CYP2D6 56 के लिए प्रतिस्पर्धा करके अपने चयापचय की रोकथाम के माध्यम से मेटोपोलोल के स्तर को प्रभावित करता है। नतीजतन, हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन थेरेपी के साथ प्लाज्मा सांद्रता और मेटोपोलोल की जैव उपलब्धता बढ़ जाती है। दिलचस्प बात यह है कि अन्य दवाओं के स्तर को भी CYP2D6 द्वारा मेटाबोलाइज़ किया जाता है, जैसे कि डेक्सट्रोमेथॉर्फ़न 56, हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन थेरेपी के दौरान नहीं बढ़े हैं। चूंकि मलेरिया-रोधी दवाओं को क्यूटी अंतराल को प्रभावित करने वाली दवाओं के साथ हस्तक्षेप करने के लिए माना जाता है, हाइड्रॉक्सीक्लोरोक्वीन थेरेपी पर रोगियों को कार्डियक कॉमरेडिडिटी के उपचार के लिए एक साथ ऐसी दवाएं लेने पर भी कार्डियक अतालता के संभावित जोखिम के लिए निगरानी की जानी चाहिए।

नेत्र विज्ञान की सिफारिशों के अनुसार, हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के साथ टैमोक्सीफेन (स्तन कैंसर का इलाज करने के लिए इस्तेमाल किया जाने वाला एक चयनात्मक एस्ट्रोजन रिसेप्टर मॉड्यूलेटरी) की सह-दवा रेटिनल एपिथेलियल कोशिकाओं में लाइसोसोमल एंजाइमों के सहक्रियात्मक अवरोध के कारण आंखों की विषाक्तता के बढ़ते जोखिम से जुड़ी है। इस प्रकार, हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन या क्लोरोक्वीन के साथ टेमोक्सीफेन का संयुक्त उपयोग 6 महीने तक सीमित होना चाहिए।

विचार करने के लिए एक अन्य प्रासंगिक दवा बातचीत मलेरिया-रोधी दवाओं और अन्य DMARDs के बीच की बातचीत है। हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन स्थानीय पीएच परिवर्तनों के माध्यम से मेथोट्रेक्सेट के गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल अवशोषण को कम कर सकता है और इसलिए मेथोट्रेक्सेट की जैव उपलब्धता 38,59 को कम करता है। यह प्रभाव हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन 60 के साथ सह-प्रशासन के दौरान मेथोट्रेक्सेट से जुड़े तीव्र यकृत प्रतिकूल प्रभावों के कम जोखिम की व्याख्या कर सकता है। हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और मेथोट्रेक्सेट (जैसे एंजाइमी स्तर 47,60 पर बातचीत) के बीच कोई अन्य बातचीत नहीं बताई गई है। हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन सिक्लोस्पोरिन के स्तर को भी बढ़ा सकता है, इसलिए संयुक्त चिकित्सा के दौरान सिक्लोस्पोरिन के स्तर की भी बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए।

कुछ दवाएं हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन और क्लोरोक्वीन की जैव उपलब्धता में भी हस्तक्षेप कर सकती हैं। उदाहरण के लिए, एजेंट जो गैस्ट्रिक एसिड के पीएच को बढ़ाते हैं (उदाहरण के लिए, प्रोटॉन-पंप अवरोधक 62) मौखिक अवशोषण और मलेरिया-रोधी दवाओं की मौखिक जैवउपलब्धता में हस्तक्षेप कर सकते हैं। हालांकि, एसएलई के रोगियों के एक अध्ययन में, प्रोटॉन-पंप अवरोधक लेने वाले रोगियों और प्रोटॉन-पंप अवरोधक नहीं लेने वाले रोगियों के बीच हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के प्लाज्मा सांद्रता में अंतर नहीं था। अंत में, धूम्रपान को पहले हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन 64 की जैव उपलब्धता में हस्तक्षेप करने का संदेह किया गया है, हालांकि, 2017 में एक अध्ययन में हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन प्लाज्मा एकाग्रता और धूम्रपान की स्थिति 65 के बीच कोई संबंध नहीं पाया गया।

गर्भावस्था और स्तनपान

हालांकि क्लोरोक्वीन और हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन दोनों ही प्लेसेंटा को पार करते हैं, और भ्रूण के ऊतकों में दवा से संबंधित रंजकता की उपस्थिति से संबंधित प्रारंभिक चिंताओं के बावजूद, इन दवाओं को भ्रूण पर उल्लेखनीय विषाक्त प्रभाव नहीं माना जाता है। वर्तमान दिशानिर्देश 68,69,70 ऑटोइम्यून बीमारी वाले रोगियों में गर्भावस्था के दौरान हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन के साथ उपचार बनाए रखने की जोरदार सलाह देते हैं। कुछ आंकड़ों से पता चलता है कि गर्भावस्था के दौरान हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन जन्मजात हृदय ब्लॉक 71,72 के शामिल होने के खिलाफ सुरक्षात्मक है, संभवतः एक प्रकार I इंटरफेरॉन (IFN) हस्ताक्षर 73 की अभिव्यक्ति में कमी के कारण। विशेष रूप से, एक केस स्टडी 74 में भ्रूण के कार्डियोटॉक्सिक प्रभाव के प्रमाण अनुपस्थित थे। हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन को स्तन के दूध में भी स्थानांतरित किया जा सकता है, लेकिन यह बच्चे में प्रतिकूल घटनाओं से जुड़ा नहीं है। प्रसव के बाद भी निरंतर चिकित्सा से माताओं में फ्लेरेस को रोकने में लाभ होता है 69 . कुल मिलाकर, गर्भावस्था और स्तनपान के दौरान हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन का उपयोग करना सुरक्षित माना जाता है।


सार

उद्देश्य-

मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) के रोगजनन में हाइपरकोएगुलेबिलिटी की भूमिका मायावी बनी हुई है। हमने हाल ही में डायबिटिक किडनी ग्लोमेरुली ऊतक कारक में ऊतक कारक को व्यक्त करने वाले मैक्रोफेज की बढ़ी हुई घुसपैठ की सूचना दी है, जो एफएक्सए को जमावट कारक एक्स (एफएक्स) को सक्रिय करता है, जो बदले में प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर 2 (PAR2) को उत्तेजित करता है और सूजन का कारण बनता है।

दृष्टिकोण और परिणाम-

यहां, हमने दिखाया कि मधुमेह मेलिटस गुर्दे में वृद्धि करता है एफएक्स ग्लोमेरुलर मैक्रोफेज में एमआरएनए, मूत्र एफएक्सए गतिविधि और एफएक्स अभिव्यक्ति। PARs की अभिव्यक्ति में सहवर्ती कमी के साथ एक मौखिक FXa अवरोधक, edoxaban, ameliorated DN का प्रशासन (Par1 तथा Par2) और प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक जीन। मधुमेह मेलिटस प्रेरित PAR2, और कमी Par2 संशोधित डीएन। एफएक्सए या PAR2 एगोनिस्ट ने एंडोथेलियल कोशिकाओं और इन विट्रो में पोडोसाइट्स में भड़काऊ साइटोकिन्स को बढ़ाया।

निष्कर्ष-

हम यह निष्कर्ष निकालते हैं कि संवर्धित FXa और PAR2 DN को बढ़ा देते हैं और दोनों ही DN को रोकने के लिए आशाजनक लक्ष्य हैं। एंटीकोआगुलंट्स का उपयोग करके गुर्दे की बीमारियों का इलाज करते समय सूजन को कम करना संभवतः जमावट को रोकना अधिक महत्वपूर्ण है।

परिचय

मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) दुनिया भर में अंतिम चरण के गुर्दे की बीमारी का एक प्रमुख कारण है और मधुमेह के रोगियों में एक प्रमुख जीवन-धमकी समस्या है। 1,2 हालांकि रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली का औषधीय निषेध डीएन प्रगति को धीमा कर देता है, 3,4 रोगी रोग का निदान खराब रहता है। हाल के अध्ययनों में, हमारे सहित 5, 6,7 ने प्रदर्शित किया कि एंडोथेलियल नो सिंथेज़ की कमी या कम अभिव्यक्ति (एनोस, संख्या3) डीएन को बढ़ा देता है, जो वृक्क ऊतक कारक (टीएफ) की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति और गतिविधि से जुड़ा है, जो जमावट कैस्केड का एक सर्जक है। 6,7 एंटी-टीएफ़ न्यूट्रलाइज़िंग एंटीबॉडी डीएन में सूजन को कम करता है। 7 हालांकि, डीएन के रोगजनन में हाइपरकोएगुलेबिलिटी की भूमिका अभी भी स्पष्ट नहीं है।

जमावट प्रोटीज विभिन्न रोगों में ऊतक की चोट में योगदान करते हैं, जिसमें कैंसर की प्रगति, हृदय रोग और चयापचय संबंधी रोग शामिल हैं, इन चोटों को प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर्स (PARs) द्वारा मध्यस्थ किया जाता है। 8–11 G प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स के इस परिवार में 4 सदस्य (PAR1-PAR4) शामिल हैं। PAR2 TF-जमावट कारक VIIa जटिल और जमावट कारक Xa (FXa) द्वारा सक्रिय होता है और परमाणु कारक-कप्पा B (NF-κB) या माइटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनसे (MAPK) सिग्नलिंग के माध्यम से सूजन और फाइब्रोसिस को बढ़ाता है। 12-14 हालांकि एफएक्सए और PAR2 को गुर्दे की चोट की प्रगति के लिए जिम्मेदार माना जाता है, 15-18 डीएन में उनकी भूमिका को खराब तरीके से समझा जाता है। यहां, हम दिखाते हैं कि FXa और PAR2 चूहों में DN को बढ़ा देते हैं और DX का मुकाबला करने के लिए FXa और PAR2 के अवरोधकों का विकास उपयोगी होगा।

सामग्री और तरीके

सामग्री और विधियाँ केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में उपलब्ध हैं।

परिणाम

डीएन . में किडनी एफएक्स

हमने हाल ही में मधुमेह मेलिटस (डीएम) के साथ चूहों में गुर्दे की टीएफ की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति का प्रदर्शन किया जिसमें कमी थी ईएनओएस 6,7 क्योंकि TF जमावट कारक VIIa को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप FXa की सक्रियता होती है, हमने जिगर में FX अभिव्यक्ति की मात्रा निर्धारित की और चूहों के प्लाज्मा में इसकी गतिविधि की कमी हुई एनोस जिन्हें इंसुलिन 2 में अकिता उत्परिवर्तन की शुरुआत करके मधुमेह बना दिया गया था (Ins2) जीन, एक ऐसा मॉडल जो मानव डीएन का पुनर्पूंजीकरण करता है। 6,7 परिणाम बताते हैं कि प्लाज्मा एफएक्सए गतिविधि में वृद्धि हुई थी एनोस -/ - चूहों जंगली प्रकार के चूहों के सापेक्ष डीएम स्थिति की परवाह किए बिना एनोस, में परिवर्तन के बिना एफएक्स जिगर में एमआरएनए अभिव्यक्ति (चित्रा 1ए और 1बी)। दिलचस्प है, की अभिव्यक्ति एफएक्स गुर्दे में डीएम गुर्दे में 2.6 गुना बढ़ गया था एनोस +/+ डीएम चूहों और में 4 गुना से एनोस -/- डीएम चूहों की तुलना एनोस +/+ गैर-डीएम चूहों, और एफएक्सए गतिविधि को इन चूहों (चित्रा 1सी और 1डी) से चयापचय पिंजरों का उपयोग करके 24 घंटे के लिए एकत्र किए गए मूत्र में ऊंचा किया गया था। मैक्रोफेज में एफएक्स अभिव्यक्ति की रिपोर्ट के अनुरूप, ग्लोमेरुली में एमओएमए -2, एक मैक्रोफेज मार्कर के साथ 19 विशाल बहुसंख्यक इम्युनोएक्टिव एफएक्स / एफएक्सए कोलोकलाइज़ किया गया। एनोस -/− डीएम चूहों (चित्र 1ई)। मिथाइलग्लॉक्सल के साथ कार्बोनिल तनाव, जो डीएम में मौजूद होता है, ऊंचा हो जाता है एफएक्स पेरिटोनियल मैक्रोफेज में अभिव्यक्ति (चित्रा 1एफ)। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि डीएम किडनी में मैक्रोफेज एफएक्स डीएन के रोगजनन में योगदान देता है।

आकृति 1। मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) में उन्नत गुर्दा कारक एक्स (एफएक्स) अभिव्यक्ति। एंडोथेलियल नो सिंथेज़ की कमी वाले चूहों में प्लाज्मा एफएक्सए गतिविधि में वृद्धि (एनोस). बी, एफएक्स जिगर में अभिव्यक्ति। सी, बढ़ा हुआ एफएक्स मधुमेह गुर्दे में अभिव्यक्ति। डीमधुमेह मेलेटस (डीएम) चूहों की मूत्र एफएक्सए गतिविधि में वृद्धि। , इम्यूनोरिएक्टिव एफएक्स / एफएक्सए एमओएमए -2 के साथ एक ग्लोमेरुलस में कोलोकलाइज्ड है एनोस -/- डीएम माउस। एफ, मिथाइलग्लॉक्सल (एमजी) के साथ पेरिटोनियल मैक्रोफेज का उत्तेजना बढ़ गया एफएक्स अभिव्यक्ति। डेटा माध्य ± SEM हैं। ए-डी, n≥5, नमूने 6 महीने के चूहों से प्राप्त किए गए थे। एफ, प्रयोगों को 4 बार दोहराया गया। एनोवा के बाद तुकी-क्रेमर परीक्षण किया गया। A.U मनमानी इकाई HG, उच्च ग्लूकोज (33 mmol/L) मैन, मैनिटोल (33 mmol/L) और N.S को इंगित करता है, महत्वपूर्ण नहीं।

एफएक्सए का निषेध डीएन को कम करता है

क्योंकि बढ़ी हुई एफएक्स और टीएफ संभावना डीएन को तेज करती है, हमने परीक्षण किया कि क्या एफएक्सए को प्रिस्क्रिप्शन एफएक्सए इनहिबिटर, एडोक्साबैन के मौखिक प्रशासन के माध्यम से रोकना, डीएन को रोकता है और रोकता है। एडोक्सैबन ने रक्तचाप, गुर्दे के वजन और रक्त शर्करा के स्तर को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं किया एनोस -/− डीएम चूहों (केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक चित्र 2ए और 2बी में तालिका I)। एडॉक्सैबन उपचार एनोस -/- डीएम चूहों के परिणामस्वरूप मूत्र एल्ब्यूमिन उत्सर्जन में एक गैर-महत्वपूर्ण कमी हुई (अनुपचारित चूहों में 215 माइक्रोग्राम/मिलीग्राम क्रिएटिनिन बनाम 413 माइक्रोग्राम/मिलीग्राम) पी= 0.086 चित्रा 2सी)। डीएम चूहों में प्लाज्मा सिस्टैटिन सी सांद्रता गैर-डीएम चूहों की तुलना में कम थी, शायद हाइपरफिल्ट्रेशन (केवल-ऑनलाइन डेटा सप्लीमेंट में तालिका I) के कारण। के बीच कोई बातचीत नहीं थी एनोस जीनोटाइप और एडोक्सैबन उपचार (चित्र 2डी)। इसके विपरीत, edoxaban ने के मेसेंजियल मैट्रिक्स स्कोर को ठीक किया एनोस -/- डीएम चूहों (इलाज चूहों में 28.6% बनाम अनुपचारित चूहों में 32.8%) पी<0.001 चित्रा 2ई और 2एफ), मधुमेह ग्लोमेरुलोस्केलेरोसिस के समाधान को दर्शाता है।

चित्र 2। एडोक्सैबन (ईदो) के साथ फैक्टर एक्सए (एफएक्सए) निषेध मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) को कम करता है एनोस -/- डीएम चूहों। रक्त शर्करा का स्तर (), सिस्टोलिक रक्तचाप (BP .) बी), मूत्र एल्बुमिन उत्सर्जन (U-Alb .) सी), और प्लाज्मा सिस्टैटिन C स्तर (P-Cystatin C .) डी). , प्रत्येक समूह से गुर्दे के प्रतिनिधि चित्र, आवधिक एसिड-शिफ दाग से सना हुआ। में गंभीर स्क्लेरोटिक घाव एनोस -/− डीएम चूहों को तीर के निशान के साथ इंगित किया जाता है (). एफ, प्रत्येक समूह में >5 चूहों से कम से कम 150 ग्लोमेरुली का मेसेंजियल मैट्रिक्स स्कोर। डेटा माध्य ± SEM हैं। ए-डी, n≥7, 6 महीने के चूहों से नमूने प्राप्त किए गए थे। एनोवा के बाद तुकी-क्रेमर परीक्षण किया गया। डीएम मधुमेह मेलेटस और ईएनओएस, एंडोथेलियल नो सिंथेज़ को इंगित करता है।

एफएक्सए का निषेध भड़काऊ / फाइब्रोटिक जीन और PARs की अभिव्यक्ति को ठीक करता है

क्योंकि एफएक्सए सूजन को प्रेरित करता है, 12,13 हमने परीक्षण किया कि क्या एफएक्सए अवरोधक प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक जीन की अभिव्यक्ति के स्तर को बदलता है (टीजीएफबी, पाई1, Col1, Col4, तथा Tnfa) जैसा कि अपेक्षित था, इन जीनों की अभिव्यक्ति को गुर्दे में अपग्रेड किया गया था एनोस -/− डीएम चूहों (चित्र 3क तालिका II केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में)। एडोक्सैबन काफी कम हो गया पाई1, Col1, Col4, तथा Tnfa एमआरएनए स्तर (चित्रा 3ए), परिकल्पना का समर्थन करता है जो एफएक्सए को बाधित करने से डीएन को कम करता है एनोस -/- डीएम चूहों। एडोक्सैबन के चिकित्सीय प्रभाव, जैसे कि मूत्र एल्ब्यूमिन उत्सर्जन का क्षीणन, मेसेंजियल प्रसार, और प्रोफाइब्रोटिक जीन अभिव्यक्ति, विषमयुग्मजी में भी देखे गए थे। एनोस +/− डीएम चूहों (चित्र IA-ID केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में)।

चित्र तीन। गुर्दे में प्रिनफ्लेमेटरी जीन, प्रोफाइब्रोटिक जीन और प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर्स (PARs) के अभिव्यक्ति स्तर एनोस -/- डीएम चूहों। , भाव का Tgfb, पाई1, Col1, Col4, तथा टीएनएफए।बी डी, भाव का Par1, Par2, तथा Par4. सभी डेटा को फोल्ड चेंज बनाम नॉन-डीएम . के रूप में दिखाया जाता है एनोस +/+ चूहे। के लिए नमूने (डी) 6 महीने के चूहों से थे। डेटा माध्य ± SEM हैं। संख्या 5. एनोवा के बाद तुकी-क्रेमर परीक्षण किया गया। A.U मनमानी इकाई Edo, edoxaban eNOS, एंडोथेलियल NO सिंथेज़ और N.S को इंगित करता है, महत्वपूर्ण नहीं।

क्योंकि FXa PAR1 को सक्रिय करता है, और PAR2 और PARs सूजन को प्रेरित करते हैं, 14,20 हमने अगली बार गुर्दे में PARs को कूटने वाले जीन की अभिव्यक्ति की मात्रा निर्धारित की। अभिव्यक्ति का स्तर Par1 एमआरएनए काफी अधिक था एनोस -/- डीएम चूहों की तुलना में एनोस +/+ डीएम और गैर-डीएम चूहों (केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में चित्रा 3बी तालिका II)। की है कि Par2 में काफी अधिक था एनोस -/− गैर-डीएम चूहों की तुलना में डीएम चूहों (केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में तालिका II)। एडोक्सैबन कम Par1 तथा Par2 गुर्दे में अभिव्यक्ति एनोस -/− डीएम चूहों (चित्रा 3बी और 3सी)। Par4 एमआरएनए का स्तर जीनोटाइप के बीच या एडोक्सैबन उपचार (चित्रा 3 डी) के जवाब में भिन्न नहीं था।

की कमी Par2 डीएन को कम करता है

एडोक्सैबन ने दोनों में गुर्दे की चोट को कम किया एनोस +/- और एनोस -/- डीएम चूहों। FXa सीधे PAR2 12,13 को सक्रिय करता है, इस प्रकार, यदि PAR2 को रोकना DN का मुकाबला करने के लिए फायदेमंद है, तो यह PAR2 प्रतिपक्षी विकसित करने के लायक है। इसलिए हमने जांच की कि क्या कमी Par2 डीएम चूहों की कमी का उपयोग करके डीएन को संशोधित करता है Par2 और कम के साथ एनोस अभिव्यक्ति (F2rl1 −/− Ins2 अकिता/+ एनोस +/-)। 7 महीने की उम्र में चूहों की बुनियादी विशेषताएं तालिका III में केवल-ऑनलाइन डेटा सप्लीमेंट में दिखाई देती हैं। की कमी Par2 डीएम . में मूत्र एल्ब्यूमिन / क्रिएटिनिन अनुपात में काफी कमी आई है एनोस +/− चूहे (32.1 बनाम 66.5 माइक्रोग्राम/मिलीग्राम .) पी=0.01) रक्त शर्करा या रक्तचाप को प्रभावित किए बिना (चित्र 4ए-4सी तालिका III केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में)। डीएम ने प्लाज्मा सिस्टैटिन सी के स्तर को कम कर दिया, लेकिन की अनुपस्थिति Par2 इन स्तरों को प्रभावित नहीं किया (चित्र 4D)। की कमी Par2 बाधित ग्लोमेरुलर मेसेंजियल मैट्रिक्स विस्तार (26.5% बनाम 28.9%, पी= 0.007 चित्र 4ई और 4एफ)। की कमी Par2 ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन मोटाई (235 बनाम 272 एनएम .) में एक गैर-महत्वपूर्ण कमी के परिणामस्वरूप पी= 0.06) और पैर प्रक्रिया की चौड़ाई में उल्लेखनीय कमी (500 बनाम 573 एनएम .) पी= 0.02 चित्र 4G-4I)। एक साथ लिया गया, ये आंकड़े बताते हैं कि कमी Par2 डीएन को कम करता है।

चित्रा 4. की कमी Par2 मधुमेह अपवृक्कता (डीएन) को मधुमेह मेलेटस (डीएम) चूहों में कम एंडोथेलियल नो सिंथेज़ (ईएनओएस) अभिव्यक्ति के साथ कम करता है (एनोस +/− ). ए-डी, रक्त शर्करा का स्तर (), सिस्टोलिक रक्तचाप (BP .) बी), मूत्र एल्बुमिन उत्सर्जन (U-Alb .) सी), और प्लाज्मा सिस्टैटिन C (P-Cystatin C .) के स्तर डी) दिखाए जाते हैं। , आवधिक एसिड-शिफ (पीएएस) दाग से सना हुआ गुर्दे की प्रतिनिधि ऊतकीय छवियां। एफप्रत्येक समूह में 5 चूहों से कम से कम 150 ग्लोमेरुली से मेसेंजियल मैट्रिक्स स्कोर। जी-आईइलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी (ईएम) पर ग्लोमेरुलर बेसमेंट मेम्ब्रेन (जीबीएम) की मोटाई और फुट प्रोसेस (एफपी) चौड़ाई की तुलना। डेटा माध्य ± SEM हैं। नमूने 7 महीने के चूहों से प्राप्त किए गए थे। ए-डी, n≥6 चूहों प्रति समूह। पैनल को छोड़कर एनोवा के बाद तुकी-क्रेमर परीक्षण किया गया मैं, जिसमें मान-व्हिटनी यू परीक्षण का प्रयोग किया गया। N.S इंगित करता है कि महत्वपूर्ण नहीं है।

की कमी Par2 और गुर्दे में जीन अभिव्यक्ति

प्रिनफ्लेमेटरी और प्रोफाइब्रोटिक जीन के अभिव्यक्ति स्तर (टीजीएफबी, पाई1, Col1, Col4, Tnfa, तथा पीटीजीएस 2) में अधिक थे एनोस +/− डीएम गुर्दे की तुलना में एनोस +/- गैर-डीएम गुर्दे (चित्रा 5ए)। टीजीएफबी, पाई1, Col1, Col4, तथा पीटीजीएस 2 एमआरएनए का स्तर काफी कम था जब Par2 अनुपस्थित था (चित्र 5क)। परिणामों के अनुरूप एनोस +/+ और एनोस -/- चूहों (चित्रा 1ए और 1बी), में डीएम एनोस +/− चूहों ने प्लाज्मा एफएक्सए गतिविधि या यकृत को प्रभावित नहीं किया एफएक्स एमआरएनए अभिव्यक्ति, और Par2 अनुपस्थिति ने भी इन मूल्यों को प्रभावित नहीं किया (चित्र 5ख और 5ग)। डीएम ने बढ़ाई किडनी एफएक्स अभिव्यक्ति और मूत्र एफएक्सए गतिविधि की कमी Par2 उन्हें प्रभावित नहीं किया (चित्र 5डी और 5ई)। डीएम बढ़े Par1 तथा Par2 गुर्दे में mRNA स्तर, जबकि कमी Par2 काफी कम गुर्दे की अभिव्यक्ति Par1 को प्रभावित किए बिना Par4 (चित्र 5F-5H)। हम निष्कर्ष निकालते हैं कि कमी Par2, एफएक्सए के निषेध के समान, डीएन में सूजन और फाइब्रोसिस को कम करता है। इसके अलावा, edoxaban और की कमी Par2 दोनों ने अभिव्यक्ति के स्तर में कमी की टीजीएफबी गुर्दे में, लेकिन उनका योगात्मक प्रभाव नहीं था। की कमी Par2 अभिव्यक्ति के स्तर में कमी एमसीपी1 गुर्दे में, लेकिन edoxaban का मधुमेह के लिए कोई और लाभ नहीं है Par2 -/ - चूहों, डीएन के रोगजनन में FXa और PAR2 के जुड़ाव का समर्थन करते हैं (चित्र IIA-IIC केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में)।

चित्रा 5. प्रोफाइब्रोटिक जीन की अभिव्यक्ति, कारक एक्स (एफएक्स), और प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर्स (पीएआर) में एनोस +/− डीएम चूहों की कमी Par2. , भाव का टीजीएफबी, पाई1, Col1, Col4, Tnfa, तथा पीटीजीएस 2. की कमी Par2 काफी कम किया गया टीजीएफबी, पाई1, Col1, Col4, तथा पीटीजीएस 2 मधुमेह मेलेटस (डीएम) गुर्दे में एमआरएनए स्तर। बी, प्लाज्मा एफएक्सए गतिविधि। सी, एफएक्स जिगर में mRNA स्तर। डी, बढ़ा हुआ एफएक्स डीएम किडनी में mRNA स्तर। , मूत्र एफएक्सए गतिविधि। एफ-एच, जीन अभिव्यक्ति Par1, Par2, तथा Par4 गुर्दे में। डेटा माध्य ± SEM हैं। संख्या 5. नमूने 7 महीने के चूहों से प्राप्त किए गए थे। एनोवा के बाद तुकी-क्रेमर परीक्षण किया गया। एयू मनमानी इकाई ईएनओएस, एंडोथेलियल नो सिंथेज़ और एनएस को इंगित करता है, महत्वपूर्ण नहीं।

FXa और PAR2 एगोनिस्ट एंडोथेलियल कोशिकाओं और पोडोसाइट्स में सूजन को बढ़ाते हैं

पर्याप्त अध्ययनों से पता चला है कि जमावट कारक VIIa / FXa-PAR2 सिग्नलिंग NF-κB और MAPK को सक्रिय करता है, जो सूजन के प्रमुख मध्यस्थ हैं। 12-14 डीएन की प्रगति में सूजन एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। 21-24 इसलिए हमने जांच की कि क्या एफएक्सए और PAR2 सक्रियण सीधे एंडोथेलियल कोशिकाओं और इन विट्रो में पॉडोसाइट्स में सूजन का कारण बनते हैं। एफएक्सए (50 एनएमओएल/एल) या PAR2 एगोनिस्ट पेप्टाइड एसएलआईजीकेवी (100 μmol/L) के साथ मानव एंडोथेलियल सेल लाइन EA.hy926 की उत्तेजना इंटरल्यूकिन -8 प्रोटीन के उत्पादन में वृद्धि और की अभिव्यक्ति एमसीपी1 तथा पीएआई1 (चित्र 6क-6डी)। गुर्दे में घुसपैठ करने वाले मैक्रोफेज से एफएक्सए पॉडोसाइट्स में PAR2 अभिव्यक्ति को बढ़ाता है (केवल-ऑनलाइन डेटा सप्लीमेंट में चित्रा III) और PAR2 को सक्रिय करता है। सशर्त रूप से अमर मुराइन पोडोसाइट्स में, हमने पाया कि एफएक्सए ने भड़काऊ मध्यस्थों की अभिव्यक्ति में वृद्धि की एमसीपी1 तथा पीटीजीएस 2 (जिसमें से बाद वाला साइक्लोऑक्सीजिनेज-2 को एनकोड करता है), एक ऐसा प्रभाव जिसे FSLLRY-NH2, एक PAR2 प्रतिपक्षी (चित्र 6E और 6F) द्वारा उलट दिया गया था। एक अन्य PAR2 एगोनिस्ट, 2f-LIGRLO (20 μmol/L), ने भी की अभिव्यक्ति को बढ़ाया एमसीपी1 तथा पीटीजीएस 2 पोडोसाइट्स में (चित्र 6जी)। हम यह निष्कर्ष निकालते हैं कि एफएक्सए और PAR2 सक्रियण सीधे एंडोथेलियल कोशिकाओं और पॉडोसाइट्स में भड़काऊ प्रतिक्रिया को बढ़ाते हैं।

चित्र 6. फैक्टर Xa (FXa) और प्रोटीज-सक्रिय रिसेप्टर 2 (PAR2) एगोनिस्ट एंडोथेलियल कोशिकाओं और पॉडोसाइट्स की भड़काऊ प्रतिक्रिया को बढ़ाते हैं। तथा बी, मानव एंडोथेलियल कोशिकाओं (EA.hy926) का एफएक्सए (50 एनएमओएल / एल) के साथ 24 घंटे के लिए संवर्धित इंटरल्यूकिन -8 (आईएल -8) प्रोटीन सुसंस्कृत सतह पर तैरनेवाला में उत्तेजना () और की अभिव्यक्ति एमसीपी1 तथा पीएआई1 (बी). सी तथा डी, विशिष्ट PAR2 एगोनिस्ट SLIGKV (100 µmol/L) के साथ EA.hy926 की उत्तेजना ने भी ऊष्मायन के 24 घंटे के बाद IL-8 प्रोटीन में वृद्धि की (सी) तथा एमसीपी1 तथा पीएआई1 ऊष्मायन के 4 घंटे के बाद mRNA स्तर (डी). तथा एफ, एफएक्सए (50 एनएमओएल / एल) में वृद्धि हुई एमसीपी1 तथा पीटीजीएस 2 murine पॉडोसाइट्स में mRNA स्तर (), जिसे ऊष्मायन के 24 घंटे के बाद FSLLRY (FSL 50 µmol/L), एक PAR2 प्रतिपक्षी के साथ ठीक किया गया था (एफ). जी, एक अन्य PAR2 एगोनिस्ट, 2f-LIGRLO (2f-LI 20 μmol/L) के साथ murine पॉडोसाइट्स के ऊष्मायन के चार घंटे भी बढ़े एमसीपी1 तथा पीटीजीएस 2 एमआरएनए स्तर। सभी डेटा को गुना परिवर्तन बनाम नियंत्रण के रूप में दिखाया गया है। सभी प्रयोग उच्च-ग्लूकोज स्थितियों (एंडोथेलियल कोशिकाओं के लिए 25 मिमीोल / एल और पॉडोसाइट्स के लिए 22 मिमीोल / एल) के तहत किए गए थे। डेटा माध्य ± SEM हैं। संख्या 4. पी मान छात्र द्वारा निर्धारित किए गए थे टी में विश्लेषण को छोड़कर परीक्षण , जिसमें मान-व्हिटनी का इस्तेमाल किया गया था यू परीक्षण, और वह , जिसने एनोवा का उपयोग किया और उसके बाद तुकी-क्रेमर परीक्षण किया। A.U मनमानी इकाइयों को इंगित करता है Con, control और N.S., महत्वपूर्ण नहीं।

विचार - विमर्श

यहां, हमने दिखाया कि FXa-PAR2 सक्रियण डीएन को बढ़ा देता है, संभवतः एक बढ़ी हुई भड़काऊ प्रतिक्रिया के माध्यम से। यह निष्कर्ष निम्नलिखित प्रमुख निष्कर्षों पर आधारित है: एफएक्स व्यक्त करने वाले मैक्रोफेज प्लाज्मा एफएक्सए गतिविधि और यकृत में सहवर्ती परिवर्तन के बिना डीएन किडनी में घुसपैठ करते हैं। एफएक्स अभिव्यक्ति (चित्रा 1) एडॉक्सैबन एमिलियोरेट्स डीएन (मूत्र एल्ब्यूमिन उत्सर्जन और मेसेंजियल मैट्रिक्स विस्तार चित्रा 2 चित्रा I ऑनलाइन-केवल डेटा अनुपूरक में) के साथ निषेध प्रोफिब्रोटिक और प्रिनफ्लेमेटरी जीन की अभिव्यक्ति में सहवर्ती कमी के साथ, Par1 तथा Par2 (चित्र 3ए-3सी चित्र I केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में) Par2 डीएन एफएक्सए में अभिव्यक्ति अधिक है उल्लेखनीय रूप से ऊंचा Par2 पॉडोसाइट्स में अभिव्यक्ति (चित्रा 3सी चित्रा III केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में) की कमी Par2 डीएन में सुधार करता है और प्रोफाइब्रोटिक और प्रिनफ्लेमेटरी जीन की अभिव्यक्ति को कम करता है (आंकड़े 4 और 5 ए) एफएक्सए निषेध और कमी Par2 भड़काऊ प्रतिक्रिया (केवल-ऑनलाइन डेटा सप्लीमेंट में चित्रा II) और एफएक्सए और PAR2 एगोनिस्ट एलिवेट में कमी पर कोई योगात्मक प्रभाव नहीं पड़ता है, जबकि PAR2 प्रतिपक्षी कम हो जाता है, एंडोथेलियल कोशिकाओं और पॉडोसाइट्स (चित्रा 6) में भड़काऊ साइटोकिन्स का स्तर।

एफएक्स मुख्य रूप से यकृत में संश्लेषित होता है। 12,13 हालांकि, ब्रोन्कियल / वायुकोशीय उपकला और मैक्रोफेज में एफएक्स की बढ़ी हुई अतिरिक्त अभिव्यक्ति क्रमशः ब्लोमाइसिन-प्रेरित फेफड़े के फाइब्रोसिस और अस्थमा में योगदान करती है। 25,26 हमारे द्वारा उपयोग किया जाने वाला एंटी-एफएक्स एंटीबॉडी एफएक्स और एफएक्सए दोनों को पहचानता है। क्योंकि एफएक्स मैक्रोफेज में उत्पन्न होता है, यह स्राव पर सक्रिय होता है और मैक्रोफेज पर ऑटोक्राइन तरीके से या गुर्दे में अन्य कोशिकाओं पर पैरासरीन फैशन (चित्रा 1ई) में काम करता है। डीएम में बढ़ा हुआ कार्बोनिल तनाव सीधे बढ़ जाता है एफएक्स मैक्रोफेज में अभिव्यक्ति (चित्र 1F)। डीएन की कमी में मैक्रोफेज घुसपैठ कथित तौर पर बढ़ गई एनोस. 5,6 मौखिक FXa अवरोधक edoxaban ने DN को कम किया (चित्र 2)। तदनुसार, गुर्दे में घुसपैठ करने वाले मैक्रोफेज में स्थानीय एफएक्स संश्लेषण डीएन की प्रगति में योगदान देता है।

प्लाज्मा एफएक्सए गतिविधि में वृद्धि एनोस -/- चूहे परिसंचारी मोनोसाइट्स पर बढ़ी हुई TF अभिव्यक्ति के कारण हो सकते हैं, जो मधुमेह के चूहों के ग्लोमेरुली में घुसपैठ करते हैं जिनमें कमी होती है एनोस जैसा कि हमने पहले रिपोर्ट किया था। 7 क्योंकि मैक्रोफेज टीएफ और एफएक्स के साथ जमावट कारक VII और कारक VII-सक्रिय प्रोटीज (एफएसएपी) 27,28 को संश्लेषित करते हैं, यह अत्यधिक संभावना है कि ग्लोमेरुली में मैक्रोफेज एफएक्स को स्रावित और सक्रिय कर सकते हैं।

FXa PAR1 और PAR2 को सक्रिय करता है और साइटोकिन उत्पादन को उत्तेजित करता है। 12,13 एफएक्सए ने अभिव्यक्ति के स्तर में जोरदार वृद्धि की Par2 इन विट्रो में पोडोसाइट्स में (चित्र III केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में)। PAR2 अभिव्यक्ति को गुर्दे में भी अपग्रेड किया गया था डीबी/डीबी चूहे। 29 दिलचस्प बात यह है कि इम्युनोएक्टिव PAR2, लेकिन PAR1 नहीं, DN के रोगियों के बायोप्सी नमूनों में DN के बिना रोगियों के नमूनों की तुलना में अधिक था। 30 ये परिणाम DN के रोगजनन में PAR2 के महत्व का समर्थन करते हैं। फोंडापारिनक्स, एक एफएक्सए अवरोधक, को डीएन को कम करने का सुझाव दिया गया है डीबी/डीबी चूहे। 29 हमने एक और डीएन मॉडल का उपयोग करके इस काम को बढ़ाया और एफएक्सए और PAR2 के बीच कनेक्शन की पहचान की।

डीएन के रोगजनन में सूजन एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। 21-24 इस प्रकार, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर α पाथवे की सक्रियता मनुष्यों में डीएन की भविष्यवाणी करती है 23 और एमसीपी 1 का विलोपन या निषेध डीएन के खिलाफ सुरक्षात्मक है। 24 पोडोसाइट-व्युत्पन्न MCP1 पॉडोसाइट मृत्यु को प्रेरित करता है और एल्ब्यूमिन के लिए पारगम्यता को बढ़ाता है, जो DN के रोगजनन को कम कर सकता है। 31 पॉडोसाइट्स में साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 की अभिव्यक्ति डीएम किडनी बनाम गैर-डीएम किडनी में अपग्रेड की जाती है, और पॉडोसाइट्स में साइक्लोऑक्सीजिनेज -2 का ओवरएक्प्रेशन डीएन को बढ़ा देता है। 32-34 PAR2 अभिव्यक्ति murine पॉडोसाइट में PAR1 की तुलना में अपेक्षाकृत कम थी। 35 हालांकि, हमने पुष्टि की कि एफएक्सए द्वारा उत्तेजना में वृद्धि हुई है Par2 एमआरएनए, और एफएक्सए को मधुमेह की स्थिति के तहत बढ़ाया गया था (चित्रा 1 चित्रा III केवल-ऑनलाइन डेटा अनुपूरक में)। FXa और PAR2 एगोनिस्ट दोनों ने की अभिव्यक्ति को बढ़ाया एमसीपी1 तथा पीटीजीएस 2 (चित्र 6ई-6जी), इस परिकल्पना के अनुरूप है कि सूजन एफएक्सए और PAR2 द्वारा डीएन के तेज होने की मध्यस्थता करती है।

एंडोथेलियल कोशिकाएं भी PAR2 को अत्यधिक व्यक्त करती हैं। 36-38 PAR2 मानव गर्भनाल एंडोथेलियल कोशिकाओं और मानव त्वचीय माइक्रोवास्कुलर एंडोथेलियल कोशिकाओं में इंटरल्यूकिन -8 रिलीज को उत्तेजित करता है। 36,37,39 यहां, FXa और PAR2 एगोनिस्ट SLIGKV दोनों ने इंटरल्यूकिन -8 प्रोटीन के स्तर के साथ-साथ मानव एंडोथेलियल सेल लाइन EA.hy926 (चित्र 6A-6D) में MCP1 और PAI1 को कूटने वाले जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि की। यह निर्धारित किया जाना बाकी है कि एंडोथेलियल कोशिकाओं में PAR2 डीएन के रोगजनन में विवो में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है या नहीं।

एफएक्सए को ग्लूकोज चयापचय को खराब करने और मधुमेह धमनी में कम निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड फॉस्फेट (एनएडीपीएच) ऑक्सीडेज अभिव्यक्ति को अपग्रेड करने का सुझाव दिया गया है जो मधुमेह संवहनी शिथिलता से जुड़ा हो सकता है। 40 हमारे अध्ययन में, Noxs एमआरएनए अभिव्यक्तियों को समूहों के बीच नहीं बदला गया था (चित्र IV केवल-ऑनलाइन डेटा सप्लीमेंट में), जो कि हमारी पिछली खोज के अनुरूप है कि डीएन की अनुपस्थिति में एक्ससेर्बेशन एनोस ऑक्सीडेटिव तनाव मार्कर (कम और ऑक्सीकृत ग्लूटाथियोन) से जुड़ा नहीं है। 6 एनएडीपीएच ऑक्सीडेस या ऑक्सीडेटिव तनाव की खुराक हमारे मॉडल में हानिकारक प्रभाव नहीं डालती है।

FXa निषेध PAR1 सक्रियण और थ्रोम्बिन पीढ़ी को कम करने के लिए जाना जाता है। हमारे परिणामों से पता चला है कि का स्तर Par1 डीएन के साथ गुर्दे में अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई, जिसे एफएक्सए निषेध और की अनुपस्थिति से ठीक किया गया था Par2 (आंकड़े 3बी और 5एफ)। PAR1 और थ्रोम्बिन ग्लोमेरुलोनेफ्राइटिस और तीव्र गुर्दे की चोट के एक कृंतक मॉडल में कथित तौर पर प्रिनफ्लेमेटरी और रोगजनक हैं। 41,42 हालांकि, थ्रोम्बिन 40 एनएमओएल/एल की कम सांद्रता पर डीएन के खिलाफ सुरक्षात्मक है। सक्रिय प्रोटीन C-PAR1 / PAR3 मार्ग के murine पॉडोसाइट्स पर एंटीपैप्टोटिक प्रभाव भी दिखाया गया है। 35,43 इसके अलावा, PAR2 अन्य प्रोटीज, DPP4 या कैथेप्सिन S द्वारा भी सक्रिय होता है, जो मधुमेह संबंधी जटिलताओं में शामिल हो सकता है। 44,45 हम अपने मॉडल में PAR1, थ्रोम्बिन, या अन्य PAR2 सक्रियकर्ताओं के योगदान को बाहर नहीं करते हैं। हालांकि एफएक्सए निषेध या PAR2 की कमी ने डीएन की गंभीरता को कम कर दिया, लेकिन कुछ मापदंडों में इसे गैर-डीएम के स्तर तक ठीक नहीं किया गया था, यह सुझाव देते हुए कि अन्य हानिकारक तंत्र मौजूद हो सकते हैं।

अंत में, हमारा डेटा बताता है कि FXa और PAR2 सूजन के माध्यम से DN को बढ़ाते हैं। एडोक्सैबन सहित कई एफएक्सए विरोधी, जो एट्रियल फाइब्रिलेशन में थ्रोम्बोम्बोलिक जटिलताओं को रोकने के लिए निर्धारित हैं, 46,47 डीएन के लिए एक नए चिकित्सीय विकल्प के रूप में उपयोगी हो सकते हैं, और उनकी सुरक्षा और प्रभावशीलता का परीक्षण करने के लिए नैदानिक ​​​​अध्ययन की आवश्यकता होगी। डीएन, और संभवतः अन्य गुर्दे की बीमारियों को रोकने के लिए PAR2 अवरोधक विकसित करना उचित है, क्योंकि PAR2 अवरोध रक्तस्राव जटिलताओं का कारण नहीं बनता है। PAR2 अवरोधक एंजियोटेंसिन निषेध के संयोजन में उपयोगी होंगे, क्योंकि बाद वाले का प्रभाव एंजियोटेंसिन की सफलता के कारण सीमित है। 48 क्योंकि का कोई टेराटोजेनिक प्रभाव नहीं है Par2 हटाने की सूचना दी गई है, 49 PAR2 निषेध गर्भवती महिला के लिए हानिरहित होने की उम्मीद है।