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माइटोकॉन्ड्रियल हेटरोप्लाज्मी के प्रतिशत की गणना कैसे करें

माइटोकॉन्ड्रियल हेटरोप्लाज्मी के प्रतिशत की गणना कैसे करें


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लोग एमटीडीएनए हेटरोप्लाज्मी के प्रतिशत की गणना कैसे करते हैं?

क्या 10 कोशिकाओं में से 7% हेटरोप्लाज्मी, 10,000 एमटीडीएनए जीनोमों में से 700 एमटीडीएनए जीनोम के बीच जीनोम पर समान स्थिति में पाए जाने वाले उत्परिवर्तन का प्रतिनिधित्व करते हैं, यह मानते हुए कि प्रति सेल 1,000 जीनोम हैं?

इस अवधारणा को थोड़ा बेहतर ढंग से समझने में मेरी मदद करने के लिए धन्यवाद।


मैंने "वयस्क-व्युत्पन्न मानव आईपीएससी में दैहिक माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए उत्परिवर्तन के आयु-संबंधित संचय" के लेखकों को ईमेल किया और उन्होंने पुष्टि की कि उन्होंने निम्नलिखित द्वारा एमटीडीएनए हेटरोप्लास्मी के% की गणना की: संदर्भ अनुक्रम के खिलाफ सभी एमटीडीएनए जीनोम को संरेखित किया। संदर्भ से किसी विशिष्ट स्थान पर कोई विचलन एक "म्यूटेशन" था। % हेटरोप्लाज्मी की गणना एक निश्चित न्यूक्लियोटाइड स्थिति में उत्परिवर्तन की कुल संख्या को 100 से गुणा किए गए जीनोम की कुल संख्या से विभाजित करके की गई थी। तो दूसरे शब्दों में, मेरे मूल प्रश्न पर वापस जाने के लिए- यदि 10,000 जीनोम संरेखित थे और एक ही स्थिति में 700 उत्परिवर्तन थे, उस उत्परिवर्तन में 7% हेटरोप्लाज्मी होगी।


माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए हेटरोप्लास्मी इन डिजीज एंड टार्गेटेड न्यूक्लीज‐आधारित चिकित्सीय दृष्टिकोण

माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटी डीएनए) जीन के एक उपसमुच्चय को कूटबद्ध करता है जो ऑक्सीडेटिव फास्फारिलीकरण के लिए जिम्मेदार होते हैं। मानव एमटी डीएनए में रोगजनक उत्परिवर्तन अक्सर हेटरोप्लाज्मिक होते हैं, जहां जंगली एमटी डीएनए प्रजातियां रोगजनक एमटी डीएनए के साथ सह-अस्तित्व में होती हैं और बायोएनेरजेनिक दोष केवल तभी देखा जाता है जब रोगजनक एमटी डीएनए प्रतिशत जैव रासायनिक अभिव्यक्तियों के लिए एक सीमा से अधिक हो जाता है। जर्मलाइन विकास के दौरान एमटी डीएनए अलगाव एक पीढ़ी से दूसरी पीढ़ी में हेटरोप्लाज्मी में कुछ अत्यधिक भिन्नता की व्याख्या कर सकता है। हानिकारक एमटी डीएनए प्रजातियों के लिए उच्च हेटरोप्लाज्मी वाले मरीज़ संभवतः वास्तविक माइटोकॉन्ड्रियल बीमारियों से पीड़ित होंगे, जिनका वर्तमान में कोई इलाज नहीं है। एमटी डीएनए हेटरोप्लाज्मी को जंगली एमटी डीएनए प्रजातियों की ओर स्थानांतरित करना रोगियों को एक चिकित्सीय विकल्प प्रदान कर सकता है। माइटोकॉन्ड्रियल लक्षित इंजीनियर न्यूक्लीज, जैसे माइटो टैलेन एस और माइटो जेडएफएन एस, का उपयोग किया गया है इन विट्रो रोगजनक रोगी को आश्रय देने वाली मानव कोशिकाओं में ‐व्युत्पन्न एमटी डीएनए उत्परिवर्तन और हाल ही में इन विवो एक रोगजनक एमटी डीएनए बिंदु उत्परिवर्तन के माउस मॉडल में। एमटी डीएनए हेटरोप्लाज्मी को स्थानांतरित करने के लिए इन जीन थेरेपी उपकरणों का उपयोग अन्य उपचारों के साथ संयोजन में भी किया जा सकता है, जिसका उद्देश्य मां से बच्चे में रोगजनक एमटी डीएनए के हस्तांतरण को समाप्त करना और/या रोकना है।


परिचय

जीवन एन्ट्रापी के खिलाफ एक निरंतर लड़ाई है। जीवन में निहित संगठन और जैविक प्रक्रियाओं को बनाए रखने के लिए ऊर्जा की आवश्यकता होती है। किसी भी जीव द्वारा की जाने वाली सबसे महत्वपूर्ण प्रक्रियाओं में से एक प्रजनन की प्रक्रिया है। प्रजनन एक प्रजाति को अस्तित्व बनाए रखने की अनुमति देता है और विकास को पीढ़ियों से जीवन को आकार देने की अनुमति देता है। शायद अधिक तात्कालिक चिंता का विषय, प्रजनन व्यक्तियों को परिवार बनाने की अनुमति देता है, और कृषि के माध्यम से भोजन के उत्पादन की अनुमति देता है। प्रजनन के महत्व को देखते हुए, प्रजनन के दौरान माइटोकॉन्ड्रियल ऊर्जा उत्पादन की विशिष्टता अध्ययन के एक महत्वपूर्ण क्षेत्र का प्रतिनिधित्व करती है। प्रजनन में माइटोकॉन्ड्रियल जीव विज्ञान के महत्व के लिए वैज्ञानिक एक बेहतर प्रशंसा प्राप्त कर रहे हैं और यह प्रकाशनों में उनकी इंटरकनेक्टिविटी (चित्र 1) की जांच में वृद्धि से उजागर होता है। स्पष्ट रूप से, प्रजनन संबंधी घटनाओं की जांच करते समय महत्वपूर्ण माइटोकॉन्ड्रियल अंतर-संबंध और कार्यात्मक विचार हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन की मातृ विरासत की विशिष्टता प्रजनन प्रणालियों के अध्ययन के लिए महत्वपूर्ण महत्व रखती है।

1990 से 2010 तक प्रजनन में माइटोकॉन्ड्रियल जीव विज्ञान पर प्रकाशनों की संख्या। 1990 के बाद से प्रत्येक वर्ष के लिए 'माइटोकॉन्ड्र*' और 'प्रजनन' शब्दों के लिए एक पबमेड खोज प्रकाशन/रुचि में नाटकीय वृद्धि दर्शाती है।

माइटोकॉन्ड्रिया उपकोशिकीय अंग हैं, माना जाता है कि इसकी उत्पत्ति तब हुई थी जब हमारे प्रोटो-यूकैरियोटिक पूर्वजों ने या तो किसी अन्य जीव के साथ एक सहजीवी संबंध बनाया या बनाया जो अंततः माइटोकॉन्ड्रिया बन गया [1]। दो जीवों के एकीकरण के बाद, माइटोकॉन्ड्रियल जीव विज्ञान जीवन के अध्ययन का एक अभिन्न अंग बन गया है।


एकल-कोशिका विश्लेषण माइटोकॉन्ड्रियल रोगों में नई अंतर्दृष्टि प्रदान करता है

हमारी टिप्पणियों से पता चलता है कि हमारे शरीर के भीतर कुछ सेल वंशों में एक प्रक्रिया हो सकती है जिसके द्वारा समस्याग्रस्त एमटीडीएनए उत्परिवर्तन के खिलाफ सुरक्षा की जा सकती है, जो संभावित रूप से बहुत ही रोमांचक खोज है।

बोस्टन &ndash मैसाचुसेट्स जनरल अस्पताल (एमजीएच) में एक टीम के नेतृत्व में जांचकर्ताओं ने माइटोकॉन्ड्रियल बीमारियों और एमडीश विरासत विकारों से संबंधित नए विवरणों को उजागर करने के लिए एकल कोशिका स्तर पर खोज की है जो शरीर में ऊर्जा उत्पादन में हस्तक्षेप करते हैं और वर्तमान में कोई इलाज नहीं है। निष्कर्ष, जो में प्रकाशित हैं न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन, अंततः प्रभावित रोगियों को लाभान्वित कर सकता है।

माइटोकॉन्ड्रियल रोग माइटोकॉन्ड्रिया की विफलता के परिणामस्वरूप होते हैं, कोशिकाओं के भीतर विशेष डिब्बे जिनमें अपना डीएनए होता है और जीवन को बनाए रखने के लिए आवश्यक ऊर्जा का उत्पादन करते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) में वंशानुगत उत्परिवर्तन अक्सर इन बीमारियों का कारण बनते हैं, और प्रभावित रोगियों की कोशिकाओं में उत्परिवर्ती और गैर-उत्परिवर्ती एमटीडीएनए का मिश्रण होता है, एक घटना जिसे हेटरोप्लाज्मी कहा जाता है। उत्परिवर्ती mtDNA का अनुपात रोगियों में और रोगी के भीतर ऊतकों में भिन्न होता है। इसके अलावा, लक्षण हल्के से लेकर गंभीर तक होते हैं और इस पर निर्भर करते हैं कि शरीर की कौन सी कोशिकाएं प्रभावित होती हैं।

&ldquoयह आम तौर पर स्वीकार किया जाता है कि उत्परिवर्ती हेटरोप्लाज्मी का अंश यह निर्धारित करता है कि ऊतक रोग प्रदर्शित करेगा या नहीं। हेटरोप्लाज्मिक डायनामिक्स को बेहतर ढंग से समझने के लिए, हमने एक नई जीनोमिक्स तकनीक लागू की और सिंगल सेल रिज़ॉल्यूशन के साथ mdashin और mdashin जो हम एक साथ सेल प्रकार और हजारों व्यक्तिगत रक्त कोशिकाओं में उत्परिवर्ती हेटरोप्लास्मी के अंश को निर्धारित कर सकते हैं, & rdquo ने वरिष्ठ लेखक वामसी के। मूथा, एमडी, अन्वेषक ने कहा। एमजीएच में आणविक जीव विज्ञान विभाग।

शोधकर्ताओं ने एमईएलएएस के साथ 9 व्यक्तियों से विभिन्न रक्त कोशिका प्रकारों के भीतर एमटीडीएनए की जांच की, मस्तिष्क की शिथिलता और स्ट्रोक जैसे एपिसोड से जुड़े एमटीडीएनए रोग के सबसे सामान्य रूपों में से एक, रोगियों में गंभीरता की एक विस्तृत श्रृंखला के साथ।

&ldquoइस अध्ययन को जो अद्वितीय बनाता है वह यह है कि, हमारे ज्ञान के लिए, पहली बार कोई भी एक ही रोगी से विभिन्न प्रकार के हजारों व्यक्तिगत कोशिकाओं में रोग पैदा करने वाले माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए उत्परिवर्तन के प्रतिशत को मापने में सक्षम है, साथ ही साथ कई में भी। विरासत में मिली माइटोकॉन्ड्रियल बीमारी वाले रोगियों, & rdquo ने कहा, प्रमुख लेखक मेलिसा ए। वॉकर, एमडी, पीएचडी, एमजीएच में न्यूरोलॉजी विभाग में एक अन्वेषक।

विश्लेषण से टी कोशिकाओं में हेटरोप्लाज्मी के निम्न स्तर का पता चला, जो संक्रमित कोशिकाओं को मारने, अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करने और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

"हमारी टिप्पणियों से पता चलता है कि हमारे शरीर के भीतर कुछ सेल वंश में एक प्रक्रिया हो सकती है जिसके द्वारा समस्याग्रस्त एमटीडीएनए उत्परिवर्तन के खिलाफ सुरक्षा की जा सकती है, जो संभावित रूप से बहुत ही रोमांचक खोज है," वाकर ने कहा।

यह निर्धारित करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन की आवश्यकता है कि क्या प्रतिरक्षा कोशिका प्रकारों में हेटरोप्लाज्मी में अंतर कोशिकाओं के कार्य को प्रभावित करता है, और क्या इस तरह के हेटरोप्लास्मी का आकलन करने से चिकित्सकों को माइटोकॉन्ड्रियल रोगों का निदान और निगरानी करने में मदद मिल सकती है। मूथा ने कहा, "हमारा दीर्घकालिक दृष्टिकोण यह है कि एकल कोशिका जीनोमिक्स से इन बीमारियों की प्रगति की निगरानी के लिए बेहतर रक्त परीक्षण हो सकता है।"

इसके अलावा, कम टी-सेल हेटरोप्लास्मी के निर्धारकों को समझने से माइटोकॉन्ड्रियल रोगों के लिए नई चिकित्सीय रणनीतियों को प्रेरित किया जा सकता है, जिसमें वर्तमान में किसी भी एफडीए-अनुमोदित उपचार की कमी है।

मूथा ने कहा कि एमटीडीएनए म्यूटेशन भी सामान्य उम्र बढ़ने के दौरान अनायास ही हो जाते हैं। उन्होंने कहा, "हालांकि हमारा काम दुर्लभ, विरासत में मिली बीमारियों पर केंद्रित है, लेकिन इसका उम्र बढ़ने की हेटरोप्लाज्मिक गतिशीलता पर भी संभावित प्रभाव पड़ता है।"

अध्ययन मैरियट फाउंडेशन द्वारा वित्त पोषित किया गया था। MacCurtain परिवार, न्यूयॉर्क स्टेम सेल फाउंडेशन, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ, क्लारमैन सेल ऑब्जर्वेटरी और हॉवर्ड ह्यूजेस मेडिकल इंस्टीट्यूट द्वारा अतिरिक्त सहायता प्रदान की गई।


परिणाम

संपूर्ण माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम का प्रवर्धन और पुटीय प्रतिरोध-सम्बन्धी उत्परिवर्तन की पहचान।

हमने अतिसंवेदनशील और प्रतिरोधी उपभेदों के पूर्ण माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम को प्रवर्धित, अनुक्रमित और तुलना किया टी. पित्ती (जेनबैंक EU345430, अतिसंवेदनशील तनाव)। सबसे कॉम्पैक्ट माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम (13,103 बीपी) में से एक होने के बावजूद, पशु माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम में अपेक्षित सभी 13 प्रोटीन-एन्कोडिंग जीन और एस 12 और एस 16 राइबोसोमल आरएनए के लिए जीन कोडिंग का प्रतिनिधित्व किया गया था (चित्र 1।) प्रयोगशाला-चयनित बाइफेनाज़ेट-प्रतिरोधी तनाव (जेनबैंक परिग्रहण संख्या ईयू5567754, बीआर-वीएल) के पूर्ण जीनोमिक अनुक्रमों की तुलना मूल अचयनित तनाव (एलएस-वीएल) के साथ केवल तीन न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन, सभी गैर-समानार्थी, में दिखाया गया है। साइटोक्रोम बी (साइटबी) जीन, जिसके परिणामस्वरूप अमीनो एसिड प्रतिस्थापन G126S, S141F, और D161G (चित्र। 1बी और तालिका 1)। साइटोक्रोम बी यूबीहाइड्रोक्विनोन का एकमात्र माइटोकॉन्ड्रियल एन्कोडेड घटक है: साइटोक्रोम सी ऑक्सीडोरक्टेज (साइटोक्रोम) बीसी1, जटिल III) जो कम यूबिकिनोन से साइटोक्रोम में इलेक्ट्रॉन स्थानांतरण को उत्प्रेरित करता है सी, झिल्ली के पार प्रोटॉन स्थानांतरण के साथ युग्मित। की तुलना साइटबी कई मॉडल जीवों के साथ अतिसंवेदनशील और प्रयोगशाला प्रतिरोधी उपभेदों से अनुवादित अनुक्रमों के संरेखण से पता चला है कि ये उत्परिवर्तन क्यू में स्थित थेहे प्रोटीन का ऑक्सीकरण स्थल, सीडी1 हेलिक्स में अधिक सटीक रूप से एंजाइम पॉकेट (8) को संरेखित करता है।

Cytb माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम में प्रतिरोध उत्परिवर्तन। () के माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम का रैखिक प्रतिनिधित्व टी. पित्ती (13,103 बीपी) प्रोटीन-एन्कोडिंग जीन की स्थिति और अभिविन्यास दिखा रहा है (एन = 13) और राइबोसोमल आरएनए जीन (एन = 2). (बी) संरक्षित Q . का अनुक्रम संरेखणहे साइटोक्रोम पर स्थित पॉकेट अवशेष बी का टी. पित्ती उन लोगों के साथ एस. सेरेविसिया (एबीएस28693), पी. फाल्सीपेरुम (एनपी_059668), वेंचुरिया असमान (एएसी03553), अरबीडोफिसिस थालीआना (सीएए47966), ड्रोसोफिला मेलानोगास्टर (सीएबी91062), गैलस गैलस (एएओ44995), और होमो सेपियन्स (AAX15094)। संरेखण में पूरी तरह से संरक्षित अवशेषों को काले रंग में चिह्नित किया गया है। बिफेनाज़ेट प्रतिरोध से जुड़े बिंदु उत्परिवर्तन टी. पित्ती त्रिकोण द्वारा इंगित किया गया है।


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मल्टीप्लेक्स थ्री-प्राइमर रीयल-टाइम पीसीआर परख का उपयोग करके हेटरोप्लाज्मिक माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए विलोपन की पूर्ण मात्रा

माइटोकॉन्ड्रियल बीमारी और उम्र बढ़ने में एक ही सेल (उर्फ, हेटरोप्लास्मी) के भीतर सह-अस्तित्व वाले जंगली-प्रकार और हटाए गए माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए (एमटीडीएनए) की मात्रा महत्वपूर्ण है। हम एक मल्टीप्लेक्स थ्री-प्राइमर पीसीआर परख के विकास की रिपोर्ट करते हैं जो एक साथ जंगली-प्रकार और हटाए गए एमटीडीएनए की पूर्ण मात्रा में सक्षम है। आणविक बीकन को किसी भी प्रकार के mtDNA अणु के साथ संकरण करने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जो पीसीआर प्रवर्धन के दौरान वास्तविक समय का पता लगाने की अनुमति देता है। परख विशिष्ट है और एमटीडीएनए की छह प्रतियों का पता लगा सकता है, जिससे यह एकल-कोशिका विश्लेषण के लिए उपयुक्त हो जाता है। दहलीज चक्र संख्या में सापेक्ष मानक विचलन लगभग 0.6% है। Heteroplasmy को अलग-अलग साइटोप्लाज्मिक हाइब्रिड कोशिकाओं (साइब्रिड्स) में परिमाणित किया गया था, जिसमें एक बड़ा mtDNA विलोपन और बल्क सेल नमूने थे। व्यक्तिगत साइबर कोशिकाओं में जंगली प्रकार के एमटीडीएनए की 100-2600 प्रतियां और हटाए गए एमटीडीएनए की 950-4700 प्रतियां थीं, और हेटरोप्लास्मी का प्रतिशत 43 ± 16 से 95 ± 16% तक था। कुल एमटीडीएनए की औसत मात्रा 3800 ± 1600 प्रतियां/साइब्रिड सेल थी, और हेटरोप्लास्मी का औसत प्रतिशत थोक सेल नमूने के साथ अच्छी तरह से सहसंबद्ध था। एकल-कोशिका विश्लेषण से यह भी पता चला है कि व्यक्तिगत कोशिकाओं में हेटरोप्लाज्मी अत्यधिक विषम है। यह परख एमटीडीएनए विलोपन के क्लोनल विस्तार की निगरानी और माइटोकॉन्ड्रियल बीमारी और उम्र बढ़ने के सेलुलर मॉडल में सेल-टू-सेल विषमता में हेटरोप्लास्मी की भूमिका की जांच के लिए उपयोगी होगी।

ग्रंथ सूची नोट


माइक्रोहेटरोप्लाज्मी

जीव विज्ञान में, माइक्रोहेटरोप्लाज्मी हेटरोप्लाज्मी का एक रूप है, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए को एक प्रकार की पारस्परिक क्षति। जबकि सामान्य रूप से हेटरोप्लाज्मी में माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए के किसी भी अंश में मौजूद उत्परिवर्तन शामिल होते हैं (एक प्रतिशत के अंश से लगभग सौ प्रतिशत तक), माइक्रोहेटेरोप्लास्मी माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम के लगभग 2-5% तक के उत्परिवर्तन स्तरों की उपस्थिति है। मानव माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए में, माइक्रोहेटरोप्लाज्मी एक जीव में सैकड़ों स्वतंत्र उत्परिवर्तन का गठन करता है, प्रत्येक उत्परिवर्तन आमतौर पर सभी माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम के 1-2% में पाया जाता है। [1]

माइक्रोहेटरोप्लास्मी और अधिक सकल हेटरोप्लास्मी का भेद तकनीकी विचारों से तय होता है - पीसीआर के उपयोग से माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की शास्त्रीय डीएनए अनुक्रमण केवल 10% या उससे अधिक के स्तर पर उत्परिवर्तन का पता लगाने में सक्षम है, जिसके परिणामस्वरूप निचले स्तरों पर उत्परिवर्तन कभी नहीं हुए। लिन एट अल के काम तक व्यवस्थित रूप से देखा गया। [2]

जैसा कि लिन की क्लोनिंग और अनुक्रमण रणनीति के उपयोग के बाद स्पष्ट हो गया, 1% या उससे कम के स्तर पर उत्परिवर्तन का पता लगाने में सक्षम, इस तरह के निम्न-स्तरीय हेटरोप्लास्मी, या माइक्रोहेटरोप्लास्मी, अत्यधिक सामान्य है, और वास्तव में पारस्परिक क्षति का सबसे सामान्य रूप है मानव डीएनए के लिए आज तक पाया गया। वृद्ध वयस्कों में, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए की प्रत्येक प्रति में औसतन 3.3 उत्परिवर्तन प्रोटीन संरचना बदलते हैं। यह परिमाण के तीन से अधिक आदेशों से पिछले अनुमानों से अधिक है।

माइक्रोहेटरोप्लाज्मी की खोज उम्र बढ़ने के माइटोकॉन्ड्रियल सिद्धांत को समर्थन देती है, और पहले से ही पार्किंसंस रोग के कारण से जुड़ी हुई है। [3]


कार्डिएक एजिंग का प्रस्तावित मॉडल

हमारे मॉडल का मूल और उम्र बढ़ने का मुख्य चालक एमटीडीएनए हेटरोप्लाज्मी (चित्र 2) है। स्वस्थ हृदय और कार्डियोमायोसाइट्स वाले युवा लोगों में, ओएक्सपीएचओएस दक्षता अधिक होती है और एमटीडीएनए उत्परिवर्तन स्तर कम होता है (उत्परिवर्तित एमटीडीएनए को डबल-स्ट्रैंडेड सर्कुलर डीएनए पर एक या अधिक “X” के साथ दर्शाया जाता है)। इस परिदृश्य के तहत माउंटडी और माइटोफैगी के माध्यम से एमटीडीएनए की उत्परिवर्तित प्रतियों को पतला करने के लिए माइटोकॉन्ड्रियल जीवन चक्र संचालित करता है। इसे हमारे मॉडल द वर्चुअस साइकिल में कहा जाता है। माइटोफैगी के मुख्य नियंत्रकों में से एक है PINK/PARKIN/P62 अक्ष। सक्रिय होने पर, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के दो रिप्रेसर्स, PARIS और KEAP1 बाधित और अवक्रमित होते हैं, ट्रांसक्रिप्शनल कोएक्टीवेटर PGC-1α और ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर NFE2L2 को हटाते हैं, जो AMPK द्वारा भी सक्रिय होते हैं - क्रमशः AMP / ATP अनुपात- और ROS में वृद्धि होती है। AMPK माइटोफैगी को प्रेरित करने के लिए mTOR मार्ग को भी बाधित करेगा। इसके अलावा, बढ़ा हुआ NAD + /NADH SIRT1 को सक्रिय करता है जो माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के लिए PGC-1α को भी प्रेरित करता है। एक बार ऑटोफैगोसोम बनने के बाद, उन्हें लाइसोसोम के साथ उनके संलयन के माध्यम से समाप्त कर दिया जाता है या कोशिका से एक्सोस्फीयर के रूप में बाहर निकाल दिया जाता है, जिसे मैक्रोफेज द्वारा घेर लिया जाता है। उत्तरार्द्ध केवल कार्डियोमायोसाइट्स के लिए वर्णित एक नया तंत्र है।

चित्र 2। कार्डिएक एजिंग का प्रस्तावित मॉडल। हमारे मॉडल का मूल और उम्र बढ़ने का मुख्य चालक एमटीडीएनए हेटरोप्लाज्मी है। उम्र बढ़ने में, दो दुष्चक्र परिभाषित किए गए थे। दुष्चक्र नंबर 1 उत्तरोत्तर एमटीडीएनए हेटरोप्लाज्मी के स्तर को बढ़ाएगा और माइटोफैगी को प्रभावित करने के लिए ओएक्सपीएचओएस दक्षता को कम करेगा और दुष्चक्र नंबर 2 की शुरुआत को सेट करेगा जो पीजीसी -1 के निषेध और उत्तेजना के कारण माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस और एंटीऑक्सिडेंट प्रतिक्रिया को उत्तरोत्तर बाधित करेगा। NCoR1 का अपग्रेडेशन। नतीजतन, निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया जमा हो जाएगा, माइटोफ्लैश और पैथोलॉजिकल आरओएस की संख्या में वृद्धि करने के लिए अंततः एमपीटीपी खोलने और डीएएमपी की रिहाई को एक भड़काऊ सेल प्रतिक्रिया और एक एपोप्टोटिक / नेक्रोटिक उत्तेजना शुरू करने के लिए ट्रिगर किया जाएगा। इसके अलावा, फैटी एसिड ऑक्सीकरण से ग्लूकोज ऑक्सीकरण के लिए एक चयापचय स्विच होगा। कुल मिलाकर, इन घटनाओं से हृदय रोग और हृदय की विफलता होती है। दूसरी ओर, युवा लोगों में, एमटीडीएनए हेटरोप्लाज्मी का निम्न स्तर ओएक्सपीएचओएस सिस्टम की दक्षता को बनाए रखेगा जो कम एनएडी + /एनएडीएच और एएमपी/एटीपी अनुपात और आरओएस की एक शारीरिक मात्रा बनाए रखेगा। ये स्थितियां पुण्य चक्र की अनुमति देती हैं जहां MtDy माइटोफैगी द्वारा गिरावट के लिए निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रियल इकाइयों को अलग करेगा और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के लिए PGC-1α और NFE2L2 को सक्रिय करेगा। ध्यान दें, कार्डियक कोशिकाएं माइटोकॉन्ड्रिया को पुटिकाओं में बाहर निकालने में सक्षम होती हैं जिन्हें एक्सोस्फीयर कहा जाता है जो आसपास के मैक्रोफेज द्वारा अपमानित होते हैं। इस मॉडल में, हमने अनुमान लगाया कि एक्सोस्फीयर रिलीज, जो ऑटोफैजिक मशीनरी पर निर्भर है, उम्र बढ़ने में कम हो जाती है। इसके अलावा, यह अभी तक स्पष्ट नहीं है कि हृदय की उम्र बढ़ने में प्रोटीन MUL1 माइटोफैगी में शामिल है, लेकिन इसे हृदय क्षति के तहत अपग्रेड किया गया है। NCoR1 के साथ, SMRT जैसे एक अन्य ट्रांसक्रिप्शनल कोरप्रेसर को उम्र बढ़ने में शामिल दिखाया गया है।

चूंकि एमटीडीएनए हेटरोप्लास्मी 60% से अधिक है, एमटीडीएनए प्रतिकृति और प्रतिलेखन प्रभावित होगा, एमटीडीएनए प्रतिलिपि संख्या और श्वसन श्रृंखला असेंबली के लिए आवश्यक प्रोटीन को कम करेगा, जिससे माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और माइटोफैगी का विघटन होगा। नतीजतन, निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया कोशिकाओं के भीतर जमा हो जाएगा, और सेलुलर बायोएनेरगेटिक्स की जरूरतें एटीपी-संकट, सेल शोष या मृत्यु के कारण संतुष्ट नहीं होंगी, जो अंततः उम्र बढ़ने और उम्र बढ़ने से जुड़ी बीमारियों का कारण बनती हैं। वास्तव में, कैंसर, मधुमेह, हृदय रोग, मांसपेशियों में कमजोरी या शोष, अल्जाइमर रोग और पार्किंसंस रोग जैसी उम्र बढ़ने से जुड़ी बीमारियां मुख्य रूप से एमटीडीएनए अखंडता के नुकसान और माइटोकॉन्ड्रियल जीवन चक्र में विफलता के कारण होती हैं। (बायोजेनेसिस, माउंटडी, माइटोफैगी)। आज तक, 400 से अधिक mtDNA म्यूटेशन, साथ ही mtDNA कॉपी संख्या में कमी और माइटोफैगी में कमी, मानव रोगों (टुपेन एट अल।, 2010 ली एट अल।, 2019 बी) से जुड़ी हुई है। mtDNA म्यूटेशन और हेटरोप्लाज्मी OXPHOS सिस्टम के प्रदर्शन को प्रभावित करेगा, श्वसन जटिल असेंबली और कपलिंग के प्रगतिशील नुकसान के कारण इसकी दक्षता को कम करेगा, जिससे ROS की असामान्य मात्रा उत्पन्न होगी। यह आरओएस अधिक एमटीडीएनए उत्परिवर्तन उत्पन्न करेगा, जिससे एमटीडीएनए हेटरोप्लास्मी का स्तर उत्तरोत्तर बढ़ेगा। यह प्रक्रिया हमारे मॉडल में दुष्चक्र नंबर 1 से मेल खाती है। ROS न केवल mtDNA बल्कि प्रोटीन और लिपिड को भी प्रभावित करता है। इस प्रकार, एमटीडीएनए प्रतिकृति मशीनरी, साथ ही झिल्ली प्रोटीन और कार्डियोलिपिन सहित झिल्ली फॉस्फोलिपिड क्षतिग्रस्त हो जाएंगे। इस संबंध में, एएनटी प्रोटीन बढ़े हुए माइटोफ्लैश पीढ़ी (क्षणिक माइटोकॉन्ड्रियल विध्रुवण) के साथ जुड़ा हुआ है, जो इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला और आरओएस पीढ़ी से एटीपी संश्लेषण को अलग करता है। इन शर्तों के तहत, mPTP माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन को खोलने, ढहने, mtDNA और अन्य DAMPs को छोड़ने और एक भड़काऊ प्रतिक्रिया और कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करने के लिए प्रवण है। समानांतर में, ROS की अत्यधिक मात्रा PINK/PARKIN/P62 अक्ष को बाधित करती है जिसका अर्थ है कि PARIS और KEAP1 सक्रिय होंगे और फिर NFE2L2 और PGC-1α निष्क्रिय होंगे। फिर, माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस कम हो जाएगा। इसके अलावा, PINK/PARKIN/P62 अक्ष का निषेध NCoR1 को सक्रिय करेगा जो बदले में PGC-1α और माइटोकॉन्ड्रियल जैवजनन को अवरुद्ध करता है। इसे दुष्चक्र नंबर 2 कहा जाता है। जैसे-जैसे माइटोफैगी कम होती जाती है, यह उम्मीद की जाती है कि एक्सोस्फीयर रिलीज भी प्रभावित होता है, साइटोसोल में जमा होने वाले कई निष्क्रिय माइटोकॉन्ड्रिया अधिक डीएएमपी जारी करने और कोशिका मृत्यु को प्रेरित करने के लिए प्रवण होते हैं। एक अन्य महत्वपूर्ण विशेषता, उम्र बढ़ने में, फैटी एसिड ऑक्सीकरण से ग्लूकोज ऑक्सीकरण के लिए चयापचय स्विच है, एनएफई 2 एल 2 और पीजीसी -1α के निषेध को देखते हुए जो फैटी एसिड ऑक्सीकरण और एंटीऑक्सिडेंट जीन को अपग्रेड करता है और एनसीओआर 1 की सक्रियता जो लिपोजेनिक को डाउन-रेगुलेट करती है। और केटोजेनिक जीन, और एंटीऑक्सीडेंट जीन भी। उम्र बढ़ने में होने वाले ये सभी चयापचय परिवर्तन हेटरोप्लाज्मिक एमटीडीएनए में अपनी शुरुआत पाते हैं और इसके अंतिम परिणाम में हृदय की विफलता के कारण निष्क्रिय और हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोसाइट्स होते हैं।


अतिरिक्त फ़ाइल 1

: चित्र S1 डेटासेट अवलोकन। जीनोम अनुक्रमित, पूर्ण सीडीएस इकट्ठे और गैर-निरर्थक प्रोफाइल के साथ आइसोलेट्स की संख्या के लिए प्रत्येक क्लैड (पीटर एट अल। 2018 में नामित) के लिए डेटासेट अवलोकन। चित्र S2 तीन खमीर प्रजातियों के लिए परमाणु और माइटोकॉन्ड्रियल जीन की आनुवंशिक विविधता। माइटोकॉन्ड्रियल और परमाणु प्रोटीन कोडिंग जीन के मूल्यों का वितरण एस. सेरेविसिया और दो अन्य खमीर प्रजातियां, लचान्सिया क्लूवेरि तथा लैचेंसिया थर्मोटोलरेन्स. एस. सेरेविसिया दो के विपरीत परमाणु जीनोम की तुलना में माइटोकॉन्ड्रियल जीनोम में आनुवंशिक विविधता अधिक है लचान्सिया प्रजातियां। चित्र S3 पालतू और जंगली वंशों के लिए अंतर-क्लैड दूरी। गुलाबी बिंदु पालतू समूहों से संबंधित आइसोलेट्स के बीच की दूरी का प्रतिनिधित्व करते हैं, हरे रंग के डॉट्स जंगली समूहों से संबंधित आइसोलेट्स के बीच की दूरी का प्रतिनिधित्व करते हैं। जंगली समूहों में माइटोकॉन्ड्रियल अंतर, परमाणु दूरी के साथ बड़े नहीं होते हैं। जंगली गुच्छों की तुलना में घरेलू क्लेड कम परमाणु दूरी पर उच्च विविधता दिखाते हैं। चित्र S4 इंट्रा-क्लैड्स सीडीएस एसएनपी प्रतिशत का स्कैटरप्लॉट। हल्के भूरे रंग के डॉट्स अलग-अलग समूहों से संबंधित आइसोलेट्स के बीच की दूरी का प्रतिनिधित्व करते हैं जबकि गहरे भूरे रंग के डॉट्स एक ही क्लैड से संबंधित आइसोलेट्स के बीच की दूरी का प्रतिनिधित्व करते हैं। काले रंग में परिचालित गहरे भूरे रंग के डॉट्स मिश्रित मूल के क्लेड से संबंधित आइसोलेट्स का प्रतिनिधित्व करते हैं। रेखा दो दूरियों के बीच समानता का प्रतिनिधित्व करती है। रेखा के नीचे के बिंदु पृथक जोड़े का प्रतिनिधित्व करते हैं जिनकी माइटोकॉन्ड्रियल दूरी जीनोमिक दूरी से कम है। मिक्स्ड ओरिजिन क्लैड में माइटोकॉन्ड्रियल सीडीएस की तुलना में जीनोमिक सीडीएस में अधिक भिन्नता है। केवल पूर्ण CDS डेटा वाले आइसोलेट्स का उपयोग किया गया है (एन=353). 5. चित्र S5 माइटोकॉन्ड्रियल और परमाणु अनुक्रमों के लिए 8-जीन नेटवर्क की तुलना। अत्यधिक भिन्न वंश (एएमएच-ताइवान- और बीएजी-सीएचएनआईआई-) न तो माइटोकॉन्ड्रियल नेटवर्क (ए) में और न ही माइटोकॉन्ड्रियल पड़ोसी-जुड़ने वाले पेड़ (बी) में प्रारंभिक शाखाएं हैं, क्योंकि उनकी अनुक्रम विविधता विशिष्ट माइटोकॉन्ड्रियल से अधिक नहीं है। . मिश्रित मूल क्लैड आइसोलेट्स माइटोकॉन्ड्रियल एक की तुलना में बहुत कम स्तर की परमाणु समानता (सी और डी) की पुष्टि करते हैं, इस मामले में उनके अनुक्रम लगभग समान हैं। Finally, three isolates belonging to somehow related clades (BLG -Wine/European-, CCL - Mediterranean oak- and AQM -French Dairy-), while remaining related also in the mitochondrial network, are located further apart (a). Figure S6 Frequency of different COX1 introns. The heatmap shows the frequency of the COX1 introns across the एस. सेरेविसिया nuclear clades. Black cells indicate presence in >90% the isolates, white cells indicate <10% in the clade. चित्र S7 Frequency of SNPs at the exon/intron boundary for COX1 and COB genes. Intron/exon boundaries of COX1 (black dots) are enriched for high frequency minor alleles compared with COB intron/exon boundaries (grey dots). चित्र S8 Mitochondrial genome size variation. Size of all genetic elements located on the 250 circularized assemblies, grouped by clade (as described in Peter et al. 2018). Figure S9 Mitochondrial genome size variation is driven by introns and intergenic regions. Correlation between the length of the mt genome and the cumulative size of the (a) CDS, (b) introns (पी-value 1.33e-47), (c) intergenic regions (p-value 4.05e-50), (d) intergenic regions and introns. Figure S10 Structural variation in mitochondrial genomes. Dotplots comparison between the reference genome and the mitochondrial assembly of 4 isolates showing different large inversions. Figure S11 Copy number of mtDNA across clades. The copy number is calculated as ratio with nuclear genome, to subtract variation derived by the ploidy. Mitochondrial genome copy number is relatively uniform (median


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