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क्या CCR5-Δ32 एलील के समयुग्मक वाहक एचआईवी के सभी ज्ञात उपभेदों से पूरी तरह से प्रतिरक्षित हैं?

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या क्या एक भी होमोजीगस कैरियर के एचआईवी संक्रमित होने और संक्रमित रहने के दस्तावेजी सबूत हैं?


मैं कहूंगा कि नहीं। कुछ एचआईवी स्ट्रेन X4-ट्रॉपिक हैं और R5 ट्रॉपिक नहीं हैं। इसका मतलब है कि वायरस सीडी4 पॉजिटिव सेल में प्रवेश के लिए सीएक्ससीआर4 कोरसेप्टर का उपयोग करता है न कि सीसीआर5 कोरसेप्टर का।


सीसीआर5-Δ32 जीव विज्ञान, जीन संपादन, और मानव और मानवीय जीन संपादन उपकरण के रूप में CRISPR-Cas9 के भविष्य के लिए चेतावनी

जैव चिकित्सा प्रौद्योगिकियों ने न केवल मानव स्वास्थ्य में सुधार किया है बल्कि मानव जीवन के निर्माण में भी सहायता की है। 40 साल पहले इन विट्रो फर्टिलाइजेशन (आईवीएफ) द्वारा एक स्वस्थ बच्चे के पहले जन्म के बाद से, आईवीएफ बांझपन से जूझ रहे जोड़ों के लिए मुख्य उपचार रहा है। इस तकनीक ने, तेजी से सुलभ आनुवंशिक परीक्षण के अलावा, अनगिनत जोड़ों के लिए बच्चे पैदा करना संभव बना दिया है। चूंकि 2015 में CRISPR-Cas9 जीन संपादन का वर्णन किया गया था, इसलिए आनुवंशिक रोगों को लक्षित करने की इसकी क्षमता का बहुत अनुमान लगाया गया है। हालांकि, मानव जर्मलाइन संशोधन के लिए CRISPR-Cas9 का उपयोग करने की क्षमता ने "डिजाइनर शिशुओं" के कई भय और मानव विकास पर इस तकनीक के प्रभाव और सामाजिक डार्विनवाद में इसके प्रभाव के लिए व्यापक चिंताएं पैदा की हैं। इन नैतिक/नैतिक चिंताओं के अलावा, CRISPR-Cas9 तकनीक और जीन संपादन के अंतहीन अप्रत्याशित परिणाम के बारे में कई अज्ञात हैं।

तरीकों

इस पत्र में, हम CRISPR-Cas9 तकनीक की वर्तमान प्रगति का विश्लेषण करते हैं और CRISPR-Cas9 का उपयोग करके जीन संपादन के संबंध में हाल ही में नैतिक / नैतिक चिंताओं की स्थापना में CC केमोकाइन रिसेप्टर 5 जीन (CCR5) में कुछ एलील वेरिएंस के सैद्धांतिक लाभों पर चर्चा करते हैं। प्रणाली।

परिणाम

इन अनिश्चितताओं को हाल ही में चीनी जुड़वां बच्चों के जन्म से उजागर किया गया है जिनके सी-सी केमोकाइन रिसेप्टर 5 (सीसीआर5) एचआईवी संक्रमण के खिलाफ सैद्धांतिक रूप से सुरक्षात्मक होने के लिए जीन को CRISPR-Cas9 के माध्यम से निष्क्रिय कर दिया गया था। मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस (एचआईवी) के सफल संक्रमण और होमोजीगस निष्क्रियता वाले लोगों के लिए सीसीआर5 सिग्नलिंग महत्वपूर्ण है। सीसीआर5-Δ32 उत्परिवर्तन एचआईवी संक्रमण से सुरक्षित होने के लिए दिखाया गया है। जिनके साथ सीसीआर5-32/Δ32 उत्परिवर्तन में अधिक न्यूरोप्लास्टी भी होती है, जिससे न्यूरोलॉजिकल आघात से बेहतर वसूली की अनुमति मिलती है, और चागास कार्डियोमायोपैथी में कमी आई है। हालांकि सीसीआर5-32/Δ32 उत्परिवर्तन वेस्ट नाइल संक्रमण के लिए पहले के नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों, ऑस्टियोक्लास्ट फ़ंक्शन पर अस्पष्ट प्रभाव, और इन्फ्लूएंजा संक्रमण से चार गुना वृद्धि हुई मृत्यु दर के साथ भी जुड़ा हुआ है। ये हानिकारक स्वास्थ्य प्रभाव, भ्रमित करने वाले कारक के अलावा कि ये CRISPR शिशु इसे सटीक रूप से नहीं ले जाते हैं सीसीआर5-Δ32/Δ32 उत्परिवर्तन, बच्चों के भविष्य के स्वास्थ्य और उनके जन्म की नैतिक पहेली के बारे में कई प्रश्नों को जन्म देता है। इन शिशुओं का निर्माण और जन्म किसी भी वैज्ञानिक, नैतिक या सरकारी निरीक्षण के साथ पूरा नहीं हुआ था, जिसने मानव आनुवंशिक संपादन के लिए वैश्विक नियमों के बारे में बातचीत के त्वरण को ठुकरा दिया है।

निष्कर्ष

यद्यपि हम इस तकनीक के नैतिक, स्वास्थ्य-संबंधी केवल उपयोग के लिए विनियमित करने का प्रयास कर सकते हैं, नैतिक और सरकारी निरीक्षणों को तकनीकी नियमों द्वारा पूरक करने की आवश्यकता है। उदाहरण के लिए, पूरे जीनोम अनुक्रमण का उपयोग ऑफ-टारगेट म्यूटेशन को खत्म करने के लिए किया जाना चाहिए जो इस प्रक्रिया से पैदा हुए शिशुओं के स्वास्थ्य और सुरक्षा को प्रभावित कर सकते हैं। पेंडोरा के बॉक्स की तरह, हम CRISPR-Cas9 तकनीक को भूलने का नाटक नहीं कर सकते, हम केवल इस तकनीक का सुरक्षित, नैतिक और न्यायसंगत उपयोग सुनिश्चित कर सकते हैं।

उपलब्ध सबसे कुशल और सटीक जीनोम संपादन उपकरण के रूप में, CRISPR-Cas9 तकनीक आनुवंशिक संपादन की एक शक्तिशाली और खोई हुई लागत वाली विधि प्रस्तुत करती है जो पहले कभी उपलब्ध नहीं थी। इस तकनीक की उपलब्धता ने बायोमेडिकल क्षेत्र को मौलिक रूप से बदल दिया है और इसमें मानव स्वास्थ्य देखभाल [1,2,3] को मौलिक रूप से बदलने की क्षमता है। इसने मानव उत्परिवर्तन के इन विट्रो मॉडलिंग को संभव बनाया है, आनुवंशिक रूप से इंजीनियर पशु मॉडल की गति में वृद्धि की है, और आनुवंशिक रोगों के उपचार को एक स्वप्नदोष से अधिक बना दिया है। वास्तव में, सिकल सेल एनीमिया में एक पायलट नैदानिक ​​​​परीक्षण ने अभी तक CRISPR-Cas9 जीन-थेरेपी [4] के साथ इलाज किए गए पहले रोगी में प्रारंभिक परिणामों का वादा किया है और हेमटोलोगिक रोग [5] में जीन थेरेपी का आकलन करने वाले कई अन्य परीक्षण चल रहे हैं। CRISPR-Cas9 तकनीक की शक्ति रोग पैदा करने वाले आनुवंशिक उत्परिवर्तन के सुधार तक ही सीमित नहीं है, बल्कि कुछ आबादी में निहित आनुवंशिक लक्षणों का लाभ उठाने के लिए एक विधि के रूप में भी मानी जा रही है। उदाहरण के लिए, सी-सी केमोकाइन रिसेप्टर 5 (सीसीआर5) 32 उत्परिवर्तन पाया गया

उत्तरी यूरोप के 11% लोग एचआईवी संक्रमण से बचाव के लिए जाने जाते हैं। पिछले साल, जुड़वां चीनी लड़कियों को CRISPR-Cas9 द्वारा एक ले जाने के लिए इंजीनियर किया गया था सीसीआर5 समान गुणों वाला जीन सीसीआर5-Δ32, विशेष रूप से एचआईवी के प्रति प्रतिरोधी होने के लिए। इन अप्रत्याशित जन्मों की घोषणा ने CRISPR-Cas9 द्वारा लाए गए यूजीनिक्स के एक नए युग के भय को उजागर किया है। यहां हम इस उत्परिवर्तन के सुरक्षात्मक और हानिकारक प्रभावों पर चर्चा करते हैं और मनुष्यों में CRISPR-Cas9 तकनीक की तकनीकी सुरक्षा के बारे में विचारों के साथ चल रही नैतिक, दार्शनिक और नियामक बातचीत में योगदान करते हैं।

NS सीसीआर5 जीन की पहली बार 1977 में पहचान की गई थी [6] लेकिन 2009 तक यह बड़े सार्वजनिक हित का विषय नहीं बना, जब एक एचआईवी पॉजिटिव व्यक्ति को एक समयुग्मक के साथ एक दाता से अस्थि मज्जा के साथ प्रत्यारोपित किया गया। सीसीआर5-Δ32 उत्परिवर्तन, एंटी-रेट्रोवायरल (एआरवी) थेरेपी को रोकने के बावजूद एचआईवी नकारात्मक हो गया [7]। इस सेमिनल क्लिनिकल केस स्टडी की स्थापना दशकों के काम पर की गई थी जिसमें टी-सेल फ़ंक्शन, सक्रियण और एंटीजन विशिष्ट टी-कोशिकाओं के उत्पादन में सह-उत्तेजक के रूप में CCR5 की भूमिका दिखाई गई थी [8]। इन अध्ययनों से पता चला है सीसीआर5-Δ32 उत्परिवर्तन में 32-आधार जोड़े को हटाने का कारण बनता है सीसीआर5, इस जीन की गैर-कार्यात्मक अभिव्यक्ति की ओर जाता है जो कोशिका की सतह पर स्थानीय नहीं होता है। मैक्रोफेज ट्रॉपिक एचआईवी स्ट्रेन [9, 10] के प्रवेश के लिए एक आवश्यक सह-रिसेप्टर के रूप में CCR5 की खोज के साथ इन यंत्रवत निष्कर्षों ने एचआईवी उपचार और अन्य प्रतिरक्षा प्रक्रियाओं के लक्ष्य के रूप में इस जीन में रुचि को बढ़ाया।

सीसीआर5 विलोपन को अन्य रोगजनकों से सुरक्षा प्रदान करने के लिए भी दिखाया गया है, जिसमें चेचक और फ्लेविवायरस जैसे डेंगू, जीका और वेस्ट नाइल वायरस [11] शामिल हैं। वास्तव में, यूरोप में चेचक के स्थानिक लोगों को चयनात्मक दबाव माना जाता है जिसके कारण यूरोपीय आबादी [11] में एलील की उपस्थिति में वृद्धि हुई है। सीसीआर5 विलोपन को गैर-वायरल संक्रमणों के विरुद्ध सुरक्षात्मक भी पाया गया। प्रारंभिक रिपोर्टों में पाया गया है सीसीआर5-Δ32 जीर्ण चगास रोग [12] के रोगियों में भड़काऊ कार्डियोमायोपैथी के खिलाफ सुरक्षात्मक होने के लिए विलोपन। यह परिणाम हाल ही में जंगली-प्रकार, विषमयुग्मजी और समयुग्मक चागा रोग रोगियों [13] के बीच बहुरूपता विश्लेषण में विवादित था। हालांकि, ब्राजील के आनुवंशिक बहुरूपता का अध्ययन सीसीआर1, सीसीआर5, और उनके लिगेंड सीसीएल2 तथा सीसीएल5, क्रमशः, CCL5-CCR1 को से प्रतिरक्षा-उत्तेजना के लक्ष्य के रूप में पाया गया ट्रिपैनोसोमा क्रूज़ी संक्रमण। CCL5-CCR1 के कुछ प्रकार बाद में चागास रोग [14] के खिलाफ काफी सुरक्षात्मक पाए गए। संक्रामक रोग के दायरे से बाहर, सीसीआर5 CREB (cAMP रिस्पांस एलिमेंट-बाइंडिंग प्रोटीन) और DLK (डेल्टा-लाइक प्रोटीन 1) सिग्नलिंग [15] के अपग्रेडेशन के माध्यम से स्ट्रोक और ट्रॉमैटिक ब्रेन इंजरी (TBI) से न्यूरोनल रिकवरी में भी शामिल पाया गया है। जॉय एट अल। पहले स्ट्रोक के बाद कॉर्टिकल न्यूरॉन्स में CCR5 की अभिव्यक्ति की पहचान की और बाद में के न्यूरोनल नॉकडाउन की खोज की सीसीआर5 डेंड्राइटिक स्पाइन [15] के पुनर्जनन और संरक्षण के दौरान कॉर्टिकल प्रोजेक्शन में वृद्धि के परिणामस्वरूप। इन विट्रो निष्कर्षों को बाद में तेल अवीव ब्रेन एक्यूट स्ट्रोक कोहोर्ट (TABASCO) में 1,563 स्ट्रोक रोगियों (300 CCR5-Δ32 वाहक बनाम 1265 गैर-वाहक) के विश्लेषण में नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण के रूप में पुष्टि की गई थी। 32/Δ32 हानि-से-कार्य उत्परिवर्तन वाले रोगी सीसीआर5 स्मृति, मौखिक कार्य और ध्यान के बेहतर उपायों के साथ स्ट्रोक से काफी तेजी से ठीक हो गया- बेहतर न्यूरोनल प्लास्टिसिटी [15] का संकेत देता है। जबकि सीसीआर5 इस व्यापक प्रकार की बीमारियों में चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक है, एचआईवी संक्रमण में इसके महत्व का नैदानिक ​​​​सेटिंग में सबसे अधिक अध्ययन किया गया है।

एक कोशिका झिल्ली के रूप में सात ट्रांसमेम्ब्रेन खंडों के साथ एकीकृत प्रोटीन और प्लाज्मा झिल्ली के समानांतर एक आठवां α-हेलिक्स, CCR5 कोशिका की सतह पर प्रस्तुत करता है और एचआईवी PG120-PG41 सतह के लिए प्रारंभिक सह-डॉकिंग साइट के रूप में CD4-रिसेप्टर के साथ मिलकर कार्य करता है। प्रोटीन। HIV PG120-PG41, CCR5, और CD4-रिसेप्टर्स के बीच यह प्रारंभिक जुड़ाव प्रारंभिक वायरल आक्रमण और बाद में संक्रमण और प्रतिकृति (छवि 1 ए) के लिए अनुमति देता है। HIV PG120-PG41 के लिए CCR5 पर आवश्यक बाध्यकारी साइट 2D7 के रूप में जानी जाती है। यह एकीकृत CCR5 झिल्ली के तीसरे बाह्य तत्व (दूसरा लूप) पर स्थित है और PA12 बाइंडिंग साइट और CCR5 के पहले अतिरिक्त-सेलुलर तत्व पर पाए जाने वाले G प्रोटीन लिंकेज डोमेन के साथ मिलकर काम करता है। CCR5-Δ32 म्यूटेशन, 2D7 स्ट्रक्चरल लूप से ठीक पहले 32 बेस पेयर विलोपन का वर्णन करता है। इसके परिणामस्वरूप समय से पहले स्टॉप कोडन का निर्माण होता है, और इस प्रकार, एचआईवी वायरल बाइंडिंग के लिए आवश्यक 2D7 लूप की अनुपस्थिति, लेकिन PA12 बाइंडिंग साइट (चित्र 2) को संरक्षित करता है। यह उत्परिवर्तन एचआईवी बाध्यकारी को दो गुना बाधित करता है: आवश्यक 2D7 बाध्यकारी डोमेन को हटाकर और प्रोटीन साइटोसोलिक प्रदान करके। यूरोपीय आबादी के लगभग 10% ने मिसेज़ म्यूटेशन C20S और C178R या C101X और FS299 को जोड़ा है, जिसे सामूहिक रूप से जाना जाता है सीसीआर5-Δ32, जो प्रारंभिक वायरल डॉकिंग प्रक्रिया को रोककर एचआईवी संक्रमण से बचाता है (चित्र 1बी) [16, 17]।

एचआईवी संक्रमण प्रक्रिया (): HIV GP-120 सबसे पहले CD4 और CCR5 दोनों के साथ एक कोशिका की सतह पर जुड़ता है, जो वायरल आक्रमण और आगे वायरल प्रतिकृति में पहला कदम है। एचआईवी संक्रमण में CCR5 का आणविक तंत्र और HIV-1 संक्रमण के खिलाफ साइटोप्लाज्मिक CCR5-Δ32 का सुरक्षात्मक प्रभाव (बी)

झिल्ली की संरचना एकीकृत CCR5. एचआईवी बाइंडिंग और संरचना (PA12 बाइंडिंग साइट और 2D7 बाइंडिंग साइट, और टाइरोसिन सल्फोनेशन और जी-प्रोटीन लिंकेज की साइट) में महत्वपूर्ण तत्वों पर प्रकाश डाला गया है। CCR5-Δ32 विलोपन साइट को एक त्रिकोण के साथ दर्शाया गया है और 2D7 बाइंडिंग साइट के ठीक पहले पाया जाता है। इस साइट पर उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप समय से पहले कोडन बंद हो जाता है, और इस प्रकार इस स्थान के बाद सभी प्रोटीन संरचनाओं को हटा दिया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप 2D7 बाध्यकारी साइट और साइटोसोलिक CCR5 का नुकसान होता है।

के सैद्धांतिक संरक्षण के बाद से सीसीआर5-Δ32/Δ32 एचआईवी के खिलाफ एक एचआईवी पॉजिटिव रोगी के इलाज द्वारा चिकित्सकीय रूप से समर्थित था जिसे एक समयुग्मक से अस्थि मज्जा के साथ प्रत्यारोपित किया गया था सीसीआर5-Δ32 दाता [7], के लिए संभावित सीसीआर5-Δ32 एचआईवी के लिए एक उपचारात्मक चिकित्सा के रूप में काफी बहस और प्रत्याशित है [8, 17, 18]। हालांकि, मानव स्टेम सेल या माउस मॉडल का उपयोग करते हुए अधिकांश नियंत्रित और विनियमित अध्ययन अभी भी पूर्व-नैदानिक ​​​​चरण में हैं। देंग समूह ने मानव CD34 + हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल (HSPCs) में एक CRISPR/Cas9 जीन संपादन प्रणाली की स्थापना की, जिसने दीर्घावधि के लिए अनुमति दी सीसीआर5 पृथक्करण इन CCR5-हटाए गए HSPCs के साथ प्रत्यारोपित चूहे ने विवो [19] में स्थायी HIV-1 प्रतिरोध प्रदर्शित किया। एक अन्य अध्ययन में इन विट्रो [20] में एचआईवी-1 संक्रमण से सीडी4+ टी कोशिकाओं की रक्षा के लिए सीआरआईएसपीआर-कैस9 द्वारा सह-रिसेप्टर्स सीसीआर5 और सीएक्ससीआर4 का संपादन पाया गया। हालांकि एक अन्य समूह एक मरीज में सीआरआईएसपीआर-संपादित एचएसपीसी के दीर्घकालिक प्रत्यारोपण को सफलतापूर्वक प्रत्यारोपण और प्राप्त करने में सक्षम था, लेकिन वे सीसीआर5 फ़ंक्शन के केवल 5% को बाधित करने में सक्षम थे। यह अप्रत्याशित परिणाम विवो संपादन में अप्रत्याशित कारकों पर संकेत देता है, इस प्रकार रोगी के स्वास्थ्य को नुकसान पहुंचाने के डर से अध्ययन को रोक देता है [21, 22]। की पूरी समझ की कमी के बावजूद सीसीआर5 जीन और अपूर्ण पूर्व-नैदानिक ​​परीक्षण साबित करना सीसीआर5 जीन हेरफेर सौम्य होने के लिए, कुछ पहले से ही मानव जीनोम हेरफेर के लिए आगे बढ़ चुके हैं। पिछले साल, चीन के गुआंडोंग में दक्षिणी विज्ञान और प्रौद्योगिकी विश्वविद्यालय के एक शोधकर्ता जियानकुई हे ने जुड़वा बच्चों के जन्म की घोषणा की, जिनके जीनोम में उन्होंने गैर-कार्यात्मक होने के लिए CRISPR-Cas9 द्वारा हेरफेर किया था। सीसीआर5. यह संपादन शिशुओं को एचआईवी संक्रमण से बचाने के प्रयास में किया गया था। इस अनियंत्रित प्रयोग ने तुरंत इस मानवीय प्रयोग के नैतिक प्रभाव पर भारी चिंता पैदा कर दी और पर्याप्त सुरक्षा सावधानियों और आकलन के बिना मानव प्रयोग को आगे बढ़ाने के लिए सार्वभौमिक निंदा अर्जित की।

जबकि यूजीनिक्स उपकरण के रूप में CRISPR-Cas9 तकनीक का उपयोग नैतिक रूप से भ्रमित करने वाला है और मानव स्वास्थ्य, विकास और सामाजिक समानता के निहितार्थ को सही ठहराना मुश्किल है, यह कहना भोला है कि CRISPR-Cas9 का उपयोग भविष्य के माता-पिता और वैज्ञानिक द्वारा नहीं किया जाएगा। अपने बच्चों के लिए एक फायदेमंद नींव। इस प्रकार, जीनोम एडिटिंग पर वैश्विक शिखर सम्मेलनों का सबसे अच्छा तरीका जीनोम एडिटिंग के लिए सटीक भत्ते और प्रतिबंध और शोधकर्ताओं और स्थानीय/संघीय सरकारों दोनों के लिए विशिष्ट दंड हैं जो नियमों को लागू करने के लिए जिम्मेदार हैं। विशिष्ट बिंदु उत्परिवर्तन के कारण विरासत में मिली बीमारी जर्मलाइन विकल्प के लिए सबसे यथार्थवादी लक्ष्य हो सकती है। उदाहरण के लिए, सिकल सेल रोग में ग्लूटामाइन के वेलिन उत्परिवर्तन के कारण बिंदु उत्परिवर्तन को ठीक करने से भविष्य की पीढ़ी दर्द के संकट के निरंतर खतरे से मुक्त हो सकती है और तीव्र छाती और स्ट्रोक के जोखिम को समाप्त कर सकती है जो अक्सर इन रोगियों के जीवन का दावा करते हैं। हालांकि, इन स्पष्ट मामलों में भी हमें अभी भी सटीक समय अवधि पर और डेटा की आवश्यकता है, जिसके दौरान भ्रूण के लिए जर्मलाइन परिवर्तन सुरक्षित है। हालांकि, मनुष्यों में CRISPR-Cas9 का उपयोग करने की कम से कम कार्यप्रणाली सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए, दो तकनीकी पहलुओं को पूरा किया जाना चाहिए: जीन को बदलने की पूरी समझ और CRISPR-Cas9 संपादन के लक्ष्य प्रभावों पर पूर्ण नियंत्रण। का संपादन सीसीआर5 के लिए समयुग्मजी के रूप में पहली आवश्यकता के अनुरूप नहीं है सीसीआर5-Δ32 उत्परिवर्तन के अप्रत्याशित नकारात्मक प्रभाव हैं जैसे कि वेस्ट नाइल संक्रमण [23] के लिए पहले की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियाँ, इन्फ्लूएंजा संक्रमण से मृत्यु की चार गुना संभावना [24], और नुकसानदेह ऑस्टियोक्लास्ट फ़ंक्शन [25]। इसके अलावा, कई प्रकाशनों ने CRISPR-Cas9 द्वारा उत्पन्न अप्रत्याशित ऑफ-टारगेट म्यूटेशन की सूचना दी है। हालांकि एक पीछे हटने वाले प्रकाशन ने कुछ अप्रत्याशित उत्परिवर्तनीय घटनाओं का प्रदर्शन किया [26], एक अध्ययन में दुर्लभ लेकिन उल्लेखनीय उत्परिवर्तन पाया गया [27], कई अन्य ने बड़े विलोपन पाए [28, 29], जबकि दूसरे में CRISPR-Cas9 द्वारा उत्पन्न चूहों में अस्पष्टीकृत जटिल विलोपन और सम्मिलन पाया गया। [30]। इस प्रकार, CCR5 जुड़वाँ को संभावित ज्ञात प्रभावों के लिए दोनों की निगरानी करने की आवश्यकता है, जैसे कि इन्फ्लूएंजा संक्रमण के लिए संवेदनशीलता में वृद्धि, हड्डी की असामान्य वृद्धि और अन्य प्रतिरक्षात्मक स्थितियां, और अप्रत्याशित प्रभावों के लिए उनके सामान्य विकास और विकास की भी करीबी निगरानी की आवश्यकता होती है।

यहां तक ​​​​कि इन अज्ञात को दूर किया जाना चाहिए, फिर भी छोटे विलोपन या सम्मिलन हो सकते हैं जो हानिकारक फ्रेम-शिफ्ट म्यूटेशन, या दुर्लभ प्रभाव का कारण बनते हैं जिन्हें हमने अभी तक पहचाना नहीं है। जैसे, संपादित कोशिकाओं की कोडिंग निष्ठा सुनिश्चित करने का एकमात्र तरीका माता-पिता के जीनोम की तुलना में प्रत्येक संपादित सेल के पूर्ण जीनोम को अनुक्रमित करना है। इस सुरक्षा जांच के लिए खुद को और अधिक तकनीकी विकास की आवश्यकता होगी, जिससे प्रत्यारोपण योग्य भ्रूणों की संकीर्ण खिड़की में तेजी से, सस्ते पूरे-जीनोम अनुक्रमण और विश्लेषण की अनुमति मिल सके। यहां तक ​​कि इन सावधानियों से भी उन एपिजेनेटिक कारकों का पता नहीं चलेगा जो वृद्धि और विकास को प्रभावित कर सकते हैं। क्या इन पहचाने गए तत्वों की जटिलताओं का समाधान किया जाना चाहिए, CRISPR-Cas9 तकनीक में अभी भी असंख्य अज्ञात कारक हैं जो नैतिक/नैतिक पहेली (छवि 3) की परवाह किए बिना मानव आनुवंशिक संपादन के खिलाफ एक स्वतंत्र तकनीकी एहतियात पेश करना चाहिए। हम सुझाव देते हैं कि विशिष्ट उत्परिवर्तनों को स्थापित करने के लिए एक अधिक जोरदार और वार्षिक वैश्विक बहस की आवश्यकता है, जिस पर मानव जीन-संपादन अनुसंधान की अनुमति दी जानी चाहिए, और यह कि ये जीन उन लोगों तक सीमित हों जो स्पष्ट नैदानिक ​​​​समस्याओं को हल करेंगे (यानी. सिकल सेल रोग, ज्ञात उत्परिवर्तनीय कारणों वाले अन्य रोग)। आदर्श रूप से, विशेषज्ञों का ऐसा निकाय संयुक्त राष्ट्र जैसे बहुराष्ट्रीय संघ को उचित दंडात्मक और प्रोत्साहन कार्यों पर सलाह देने में सक्षम होगा जो व्यक्तियों और संस्थानों को अप्रतिबंधित मानव जीनोम संपादन का समर्थन करने से रोकने के लिए आवश्यक है।

के फायदे और नुकसान सीसीआर5-Δ32/Δ32 () और CRISPR-Cas9 (बी) जीनोम संपादन


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विचार - विमर्श

के प्रारंभिक विश्लेषण सीसीआर5 एचआईवी -1 संचरण और रोग की प्रगति के संबंध में मुख्य रूप से गोरे पुरुषों के समूह पर केंद्रित है, जिनमें 𹐲 एलील की व्यापकता �% [4𠄸] है। हालांकि, दुनिया भर में एचआईवी -1 संचरण अब दोनों लिंगों में लगभग समान रूप से होता है [1] और गैर-श्वेत आबादी में सबसे अधिक प्रचलित है, जिनकी सफेद आबादी [4] की तुलना में 𹐲 एलील की आवृत्ति बहुत कम है। हमने के संघ का विश्लेषण किया सीसीआर5 WIHS में HIV-1 संक्रमण के साथ जीनोटाइप, HIV-1–संक्रमित और –असंक्रमित महिलाओं का एक बड़ा, मुख्य रूप से गैर-श्वेत समूह। हमने पाया कि, WIHS में 2605 महिलाओं में, 𹐲 विषमयुग्मजी जीनोटाइप की उपस्थिति एचआईवी-1 संक्रमण की कम दरों से जुड़ी थी, जो दृढ़ता से एचआईवी-1 संचरण के खिलाफ आंशिक सुरक्षा का सुझाव देती है। महिलाओं को शामिल करने वाले पिछले दो सहवास अध्ययनों ने भी 𹐲 विषमयुग्मजी [5, 10] के लिए आंशिक सुरक्षा के साक्ष्य की सूचना दी। हालांकि, तीन अन्य जांचों में महिलाओं में सुरक्षात्मक प्रभाव नहीं पाया गया, शायद इन छोटे अध्ययनों में कम सांख्यिकीय शक्ति के कारण [9, 11, 12]।

हमने पाया कि 𹐲 विषमयुग्मजी जीनोटाइप और एचआईवी-1 संचरण से आंशिक सुरक्षा के बीच संबंध गोरों के बीच सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था। गैर-श्वेत आबादी में 𹐲 एलील की कम आवृत्ति के कारण, हालांकि, हमारे बड़े नमूना आकार के साथ, अन्य नस्लीय और जातीय समूहों में विषमयुग्मजी राज्य के सुरक्षात्मक प्रभाव का आकलन करना मुश्किल है। WIHS कोहोर्ट में, 𹐲 एलील आवृत्ति 1431 अश्वेतों में 0.018 और 640 लैटिनस में 0.024 थी, जबकि गोरों के बीच आवृत्ति बहुत अधिक थी, 0.068, जो अन्य अध्ययनों के निष्कर्षों के अनुरूप है [4]। सभी संचरण जोखिम समूहों में हेटेरोज़ीगोट्स में एचआईवी -1 संक्रमण की दर कम थी, हालांकि आईडीयू एकमात्र ऐसी श्रेणी थी जिसमें पुटीय सुरक्षात्मक प्रभाव सांख्यिकीय महत्व तक पहुंच गया था। क्योंकि IDU श्रेणी के व्यक्तियों में विषमलैंगिक या आधान जोखिम भी हो सकते हैं [20, 21], हम पैरेन्टेरल ट्रांसमिशन के विपरीत यौन पर 𹐲 विषमयुग्मजी जीनोटाइप के प्रभाव को पूरी तरह से अलग करने में असमर्थ थे।

आदर्श रूप से के प्रभाव का अध्ययन करने के लिए सीसीआर5 महिलाओं को एचआईवी -1 संचरण पर जीनोटाइप या कोई अन्य इम्युनोजेनेटिक लक्षण, हमें हजारों उच्च-जोखिम वाली, असंक्रमित महिलाओं की पहचान करने और संभावित रूप से कई वर्षों तक उनका पालन करने की आवश्यकता होगी। इस प्रकार का अध्ययन कुछ हद तक पुरुषों में, बड़े पैमाने पर श्वेत समूहों में किया गया है [5�, 26, 27]। संचरण की जांच के लिए, आदर्श समूह जातीय और आनुवंशिक रूप से विविध होगा। इसके अलावा, जांचकर्ताओं के जोखिम को कम करने के सर्वोत्तम प्रयासों के बावजूद, अध्ययन के विषय सेरोकोनवर्जन की पर्याप्त दर दिखाना जारी रखेंगे [28]। यह ȁघटना समूह” महंगा और तार्किक रूप से जटिल दोनों होगा। आदर्श संचरण अध्ययन की व्यवहार्यता की कमी के कारण, हमने एक बड़ा बहुकेंद्रीय प्राकृतिक इतिहास अध्ययन, WIHS लगाया है।

वर्तमान अध्ययन एचआईवी-1 संचरण में प्रतिरक्षा आनुवंशिक कारकों के महत्व का सुझाव देता है, हालांकि यह एक “प्रचलित समूह” की जांच करता है और केस-कंट्रोल डिज़ाइन का उपयोग करता है। हालांकि, अनुमान सीमित है, क्योंकि संक्रमण की घटना वास्तव में नहीं देखी गई थी, डेटा में अनदेखी विकृतियां मौजूद हो सकती हैं, जैसे कि तेजी से प्रगतिशील बीमारी वाले संभावित विषयों की हानि जो WIHS [29] में भर्ती होने से पहले मर गए। यह उल्लेखनीय है कि हमारे अध्ययन में तेजी से रोग की प्रगति के साथ विषयों की व्यवस्थित कम प्रस्तुति ने इसकी सांख्यिकीय शक्ति को कम कर दिया होगा लेकिन पूर्वाग्रह का परिचय नहीं दिया होगा। सभी बेसलाइन CD4 + सेल काउंट स्ट्रेट में, CCR5 𹐲 विषमयुग्मजी जीनोटाइप और HIV-1 संक्रमण के एक सुरक्षात्मक संघ का सुझाव दिया गया था, हालांकि उच्च CD4 + सेल काउंट वाले व्यक्तियों की तुलना में एसोसिएशन की ताकत और सांख्यिकीय महत्व कम था। कम मायने रखता है। हम तेजी से प्रगति के साथ या पहले एचआईवी -1 संक्रमण के साथ दौड़ / जातीयता या इम्युनोजेनेटिक प्रोफाइल की बातचीत को बाहर नहीं कर सकते हैं, क्योंकि हम इन विषयों के लिए सेरोकोनवर्जन की तारीख नहीं जानते हैं। हालाँकि, सभी CD4 + सेल काउंट स्तरों में सुरक्षा के लिए सुसंगत प्रवृत्ति से पता चलता है कि इस तरह की कोई भी बातचीत केवल संघ की ताकत को नियंत्रित करेगी, बजाय इसे भ्रमित करने के।

बहुभिन्नरूपी विश्लेषण ने नस्ल और जातीयता को प्रभाव संशोधक के रूप में एचआईवी -1 संक्रमण जोखिम (यानी, ORρ) के साथ विषमयुग्मजी राज्य के नकारात्मक संघ के आधार पर, कम सीडी 4 + सेल की संख्या वाली गैर-लैटिना सफेद महिलाओं में मजबूत किया था , महत्वपूर्ण संघ, जबकि अन्य सभी महिलाओं में कमजोर, महत्वहीन लेकिन फिर भी सुरक्षात्मक संघ थे (यानी, सभी उपसमूहों में एक OR ρ) था। इसलिए, हम निश्चित बयान नहीं दे सकते जो सभी उपसमूहों पर लागू हो सकते हैं।

हमारे OR बिंदु अनुमानों की संगति उल्लेखनीय है ORs प्रत्येक जाति और जातीय समूह, प्रत्येक संचरण जोखिम समूह, प्रत्येक CD4 + सेल गणना उपसमूह, और सभी CD4 + सेल गणना में जाति/जातीयता उपसमूहों में ρ हैं। उपसमूह विश्लेषणों द्वारा प्रकट सांख्यिकीय शक्ति चिंताओं के बावजूद, जो पिछली परिकल्पनाओं पर आधारित नहीं थे, वर्तमान अध्ययन दृढ़ता से सुझाव देता है कि एचआईवी -1 संक्रमण से आंशिक सुरक्षा प्रदान की जाती है सीसीआर5 𹐲 विषमयुग्मजी जीनोटाइप। यह आश्चर्यजनक नहीं होगा कि 𹐲 एलील रोग की प्रगति को भी धीमा कर सकता है, लेकिन हम इस मुद्दे को “प्रचलित कोहोर्ट” अध्ययन डिजाइन के साथ संबोधित नहीं कर सकते हैं। एक ȁघटना समूह” हमारे क्रॉस-अनुभागीय विश्लेषण की पुष्टि कर सकता है, लेकिन इसकी जटिलता और लागत [26, 27, 29�] के कारण पर्याप्त रूप से संचालित संभावित संचरण अध्ययन आयोजित किए जाने की संभावना नहीं है।

पिछले अध्ययनों ने एचआईवी-1–संक्रमित 𹐲 हेटेरोजाइट्स के बीच रोग की प्रगति की धीमी दर देखी है, जिनका अत्यधिक सक्रिय एंटीरेट्रोवायरल थेरेपी (एचएएआरटी) [5𠄷] के साथ इलाज नहीं किया गया था। का असर सीसीआर5 वायरस लोड और सीडी4 + सेल काउंट पर जीनोटाइप, जो रोग की प्रगति की दर को प्रभावित करते हैं, प्रारंभिक रूप से देखा गया है लेकिन उन्नत एचआईवी -1 संक्रमण [6, 32, 33] में नहीं देखा गया है। दो कारक इस प्रश्न को देखने की हमारी क्षमता को बाधित करते हैं: WIHS में अधिकांश महिलाएं HAART प्राप्त करती हैं, और WIHS अपेक्षाकृत उन्नत बीमारी [5, 19] वाली महिलाओं का एक समूह है।

के प्रभाव के इस विश्लेषण में सीसीआर5 महिलाओं में एचआईवी -1 संक्रमण पर जीनोटाइप, हमने पाया कि 𹐲 हेटेरोजाइट्स के एचआईवी -1 संक्रमित होने की संभावना कम थी, जो संचरण के आंशिक प्रतिरोध का सुझाव देता है। यह संभव है कि मुख्य रूप से पुरुष अध्ययन आबादी के लिए पहले रिपोर्ट किए गए लोगों की तुलना में सेक्स ने हमारे कोहोर्ट में अलग-अलग परिणामों में योगदान दिया। पुरुषों और महिलाओं में एचआईवी -1 संक्रमण के मार्ग और तंत्र भिन्न हो सकते हैं। हाल के अध्ययनों में, जिसमें डब्ल्यूआईएचएस की तुलना मल्टीसेंटर एड्स कोहोर्ट स्टडी से की गई थी, पुरुषों के एक बड़े समूह ने एचआईवी-1 [14�] के जीव विज्ञान में इस तरह के लिंग-विशिष्ट अंतरों का दस्तावेजीकरण किया है।

लिंग-विशिष्ट अंतर के लिए एक संभावित स्पष्टीकरण विभिन्न ऊतकों में CCR5 रिसेप्टर्स की परिवर्तनशील अभिव्यक्ति में निहित हो सकता है, जैसे कि योनि और मलाशय में। महिला जननांग पथ बनाम रक्त और अन्य ऊतकों में CCR5 की विभेदक अभिव्यक्ति की सूचना दी गई है [34, 35]। इसके अलावा, यौन संचारित रोगों और प्रोजेस्टेरोन [36] द्वारा महिला जननांग पथ में CCR5 अभिव्यक्ति का स्तर बढ़ा हुआ पाया गया। चूंकि पुरुषों और महिलाओं को विभिन्न ऊतकों के माध्यम से एचआईवी -1 के लिए यौन रूप से उजागर किया जाता है, इसलिए उन ऊतकों में सीसीआर 5 अभिव्यक्ति में मात्रात्मक अंतर एचआईवी -1 संचरण के खिलाफ 'हेटेरोजाइट्स' में आंशिक सुरक्षा का आधार प्रदान कर सकता है। दिलचस्प है, हमारे अध्ययन में, सीसीआर5 जीनोटाइप का विषमलैंगिकों या आधान प्राप्तकर्ताओं की तुलना में IDU के इतिहास वाले लोगों में संचरण पर अधिक प्रभाव पड़ा, जो बताता है कि, जैसा कि अन्य अध्ययनों में बताया गया है, IDU के इतिहास वाले लोगों में यौन जोखिम का उच्च स्तर था, शायद व्यापारिक सेक्स के कारण दवाओं के लिए [20, 21]।

एचआईवी-1 का विषमलैंगिक संचरण अफ्रीका और एशिया में तेजी से फैल रहा है। यह स्पष्ट नहीं है कि महामारी कुछ समुदायों और दुनिया के कुछ हिस्सों में दूसरों की तुलना में तेजी से क्यों फैल रही है, लेकिन स्पष्टीकरण शायद बहुआयामी है। अन्य यौन संचारित संक्रमणों की आवृत्ति, व्यवहार संबंधी जोखिम कारक, और पृष्ठभूमि प्रसार दर किसी भी भविष्य कहनेवाला मॉडल पर हावी होने की संभावना है जो दुनिया भर में एचआईवी -1 संक्रमण की घटनाओं में परिवर्तनशीलता का वर्णन करता है। हालांकि, आबादी के बीच एचआईवी -1 के लिए आनुवंशिक संवेदनशीलता में अंतर महामारी की गति के लिए काफी प्रासंगिक हो सकता है। उदाहरण के लिए, संयुक्त राज्य अमेरिका में अश्वेतों जैसे “ आनुवंशिक प्रतिरोध” प्रोफाइल के कम प्रसार वाले व्यक्तियों ने अफ्रीका में देखी गई महामारी के प्रसार का अनुभव नहीं किया है। इस प्रकार, किसी दी गई आबादी में व्यक्तियों के बीच एक सुरक्षात्मक इम्युनोजेनेटिक प्रोफाइल की अनुपस्थिति के परिणामस्वरूप बहुत अधिक संचरण नहीं होता है, यदि उच्च जोखिम वाली व्यवहार गतिविधि या संचरण के लिए कॉफ़ैक्टर्स की तुलनात्मक रूप से कम आवृत्तियां होती हैं, जैसे कि प्रजनन पथ के संक्रमण। फिर भी, संयुक्त राज्य अमेरिका में अश्वेत महिलाओं के बीच संचयी एड्स के मामलों का वर्तमान अनुपात (58.0%) अमेरिकी आबादी (12.3%) में अश्वेतों के अनुपात से अधिक है। अमेरिका की आबादी का %) [37, 38]।

एक गणितीय मॉडल ने भविष्यवाणी की थी कि 𹐲 एलील उन आबादी में विषमलैंगिक एचआईवी -1 महामारी को सीमित कर देगा जहां यह एलील आम है [13]। यहां प्रस्तुत डेटा इस भविष्यवाणी का समर्थन करता है, जो बताता है कि गैर-श्वेत महिलाओं में 𹐲 एलील की कम आवृत्ति इन आबादी को एचआईवी -1 के संचरण के लिए कुछ हद तक अधिक संवेदनशील बना सकती है, जिसमें आबादी में सुरक्षात्मक विलोपन की उच्च आवृत्ति होती है। सीसीआर5.


रैंटेस में बदलाव

RANTES (सक्रियण सामान्य टी सेल व्यक्त और स्रावित पर विनियमित) केमोकाइन रिसेप्टर CCR5 के लिए प्राकृतिक लिगैंड्स में से एक है और संभावित रूप से दबा देता है कृत्रिम परिवेशीय HIV-1 107 के R5 उपभेदों की प्रतिकृति, जो CCR5 को एक कोरसेप्टर के रूप में उपयोग करते हैं। RANTES के प्रवर्तक क्षेत्र में दो एकल न्यूक्लियोटाइड बहुरूपता (SNP), -403G/A और -28C/G की शुरुआत में लियू द्वारा पहचान की गई थी। और अन्य जापान में 52. -403A-28G हैप्लोटाइप को एचआईवी -1 संक्रमित जापानी में रोग की प्रगति में देरी के साथ जुड़ा हुआ दिखाया गया था, लेकिन एचआईवी -1 संक्रमण 52 की घटनाओं पर कोई प्रभाव नहीं डालता है। यूरोपीय-अमेरिकियों में, मिश्रित जीनोटाइप -403G/A-28C/C को एक अध्ययन 53 में एड्स की प्रगति के लिए प्रतिरोधी बताया गया था, लेकिन दूसरे 54 में नहीं। इन RANTES बहुरूपताओं का अफ्रीकी-अमेरिकियों में एचआईवी -1 संक्रमण और रोग की प्रगति पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। हाल ही में, An और अन्य पाया है कि 3 एसएनपी (-403A प्रमोटर में, में1.1C पहले इंट्रॉन में, और 3′222C 3′ अनट्रांसलेटेड क्षेत्र में) HIV-1 संक्रमण की बढ़ी हुई आवृत्ति से जुड़े हैं, और यह कि में1.1C एलील या हैप्लोटाइप एचआईवी -1 संक्रमित अफ्रीकी-अमेरिकियों और यूरोपीय-अमेरिकियों के बीच एड्स के लिए तेजी से प्रगति के साथ एक मजबूत जुड़ाव प्रदर्शित करते हैं 108। ये और अन्य RANTES SNPs दुनिया भर में HIV-1 संक्रमण की विविध महामारी विज्ञान को भी प्रभावित कर सकते हैं 54, 108।

RANTES जीन में भिन्नता और चीनी आबादी 109, 110 में HIV-1 संक्रमण के साथ संबंध का वर्णन करने वाली अपेक्षाकृत कम जानकारी है। लियू और अन्य 109 ने हान चीनी समूह में RANTES प्रमोटर -403 और -28 के 6 जीनोटाइप की पहचान की। RANTES जीनोटाइप AC/AG, AC/GC, AG/GC, GC/GC HIV-1 संक्रमण के प्रति कम संवेदनशीलता के साथ जुड़े थे। हालांकि, एचआईवी -1 और एचआईवी नकारात्मक व्यक्तियों के साथ रहने वाले लोगों के बीच एलील आवृत्तियों में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था। RANTES के महत्वपूर्ण अंतर थे मेंपुरुषों में एचआईवी -1 संक्रमित और स्वस्थ व्यक्तियों के बीच 1.1C, यह सुझाव देता है कि में1.1 सी-असर वाले जीनोटाइप एचआईवी -1 संक्रमण के लिए संवेदनशीलता बढ़ा सकते हैं। महिलाओं में ऐसा कोई महत्व नहीं पाया गया। झाओ द्वारा एक अध्ययन और अन्य उत्तरी और दक्षिणी चीन के 1082 चीनी रक्तदाताओं और दक्षिणी चीन के 249 एचआईवी रोगियों ने संकेत दिया कि चीनी एड्स रोगियों में, सेरोनिगेटिव वयस्कों की तुलना में, -403G एलील और हैप्लोटाइप I, -403G/-28C की काफी अधिक आवृत्ति थी।पी<0.05), और -403A/A जीनोटाइप की कम आवृत्ति (पी<0.01)। Symptomatic patients had a higher frequency of the -28G allele and a lower frequency of the -28C/C genotype (पी<0.01)। These results suggest that -403G may be associated with increased susceptibility to HIV infection, while -28G may be associated with advanced disease progression. The impact of these SNPs on HIV infection appears to be unique in Chinese, while a large scale study would be warranted to verify these findings.


Model Description

We previously showed that age structuring of a host population can affect the selection of a resistance allele when the corresponding disease is responsible for significant mortality, particularly if disease virulence depends on host age and even more so if disease dynamics are episodic (31). Thus, here we use a population genetic framework that takes into account the temporal pattern and age-specific nature of different diseases. We divided the population into 55 age classes, each of 1 year. The annual probability of survival at age एक्स is μएक्स, which represents survival from background mortality caused by sources other than plague and smallpox. The number of female offspring born to a female of age एक्स है एमएक्स. The survival (μएक्स) and fecundity (एमएक्स) parameters were based on estimates from 19th-century Europe (32, 33). The number of females in an age class एक्स at time टी है एनएक्स,टी. The systems of deterministic equations below were initiated at the stable age distribution determined by these parameters. Stochastic effects can be ignored in a population as large as the human population in Europe several hundred years ago (34).

We parameterized our model with upper estimates of plague mortality in Europe. Thus, we assumed that the Black Death (from 1346 to 1352) and Great Plague (from 1665 to 1666) wiped out 40% and 20% of Europe's population, respectively. Additionally, intermittent plague epidemics were assumed to kill 10% of the population every 10 years over a period of 400 years (21, 22, 24, 25). Thus, we assumed that plague did not disappear until 1750, an upper estimate of the duration of the plague era. Plague mortality was also assumed to affect all ages equally, consistent with historical accounts (22, 23). To assess selection generated by smallpox, we used the age distribution of smallpox burials in York between 1770 and 1812 (25) to parameterize smallpox mortality in the different age classes. The case fatality rate of smallpox was ≈30% (29, 30).

Our model incorporated the temporal patterns of smallpox and plague, respectively. Thus, the proportion of susceptible hosts within an age class एक्स that is killed by disease, σx,t, depends on the temporal pattern of disease transmission dynamics. Consistent with disease time series data, we assumed that smallpox mortality peaked every 5 years, although disease mortality between these peaks was still 25% of that during the peak years (25, 28). In contrast, plague epidemics were more sporadic, with interepidemic periods of virtually no plague in most of Europe (21, 22, 24, 25).

Our diploid model is based on a single locus with two alleles: a common allele, at a frequency क्यू, that confers susceptibility to disease, and a rare resistance allele, at a frequency पी = 1 - क्यू. We assumed that offspring were produced according to Hardy-Weinberg ratios based on पी तथा क्यू in each age class. Thus, the population dynamics of the system are defined by difference equations, where changes in number of susceptible homozygotes (जेड), heterozygotes (एच), and resistant homozygotes (आर) in age class 1 during a single time step are given by: [1] [2] [3] Dynamics of z, h, तथा आर in age classes 2-55 are given by: [4] [5] [6] The degree to which genetic resistance is conferred by each genotype is represented by मैंजेड, मैंएच, तथा मैंआर, क्रमश। This parameter decreases linearly with increasing protection against disease, such that a value of 1 corresponds to genetic susceptibility to infection and 0 represents full protection against disease mortality. We compared the case where the resistance allele is completely dominant with the case where the allele is incompletely dominant and has an additive effect on resistance. In the case of genetic dominance, मैंजेड = 1, while मैंएच = मैंआर = 0. In the case of additive resistance, मैंजेड = 1, मैंएच = 0.5, और मैंआर = 0.

We considered the rise in frequency of the resistance allele from an initial frequency, पी0, of 5 × 10 -5 over 700 years, an estimate of the age of सीसीआर532 (१६)। A lower frequency is equivalent to an earlier origin, which is quite possible given the 95% confidence intervals of this estimate (275-1,875 years) (16) and earlier estimates from other studies, including 1,400 (17) and 1,000-1,200 years (18). The crucial point for this comparative analysis is that पी0 is the same for both bubonic plague and smallpox.

We calculated selection coefficients averaged over the total number of generations since the origin of the resistance allele (i.e., over a total of 28 generations, टी) Each generation was ≈25 years. Thus, we define एस as the average selection coefficient per generation acting on the resistance allele, calculated from the change in पी: [7] The final frequency of the resistant allele reached by the end of the simulation is पीआर.


Genetic Disease

With genetics, parents pass down certain genes to their children, and getting two recessive copies of a gene or one dominant copy results in the trait being expressed. However, there are certain individuals, 13 to be exact, who have genetic mutations to some of the most crippling genetic diseases such as cystic fibrosis, Smith-Lemli-Opitz syndrome, and familial dysautonomia but suffer from absolutely none of the symptoms, IFL Science की सूचना दी।

The reason why theses individuals are immune to certain genetic diseases is still unclear, but scientists hope that an understanding of their immunity could be used to develop treatments for those who are affected by the conditions.


Conclusion and Perspectives

Biomedical investigations are elucidating a growing role played by CCR5 in several inflammatory diseases, and a number of microorganisms hijack CCR5 to exert their tropism. In this scenario, CCR5 blockade is conceived as a relatively harmless therapeutic option (Figure 1). This option is implemented either by biochemical blockade of the receptor using CCR5 antagonists or by excision of the receptor by gene editing strategies. Which of the two strategies is preferable may depend on the disease dynamics and the actual CCR5 dispensability suggested by the CCR5𹐲 allele present in individuals living a seemingly healthy life.


A Pharmacogenomical perspective in HIV/AIDS Therapies

A Medical/ Health Care Provider, with specializations in Medicine (Family Medicine, Pediatrics, Psychiatry, Medicine,TB, STI, Sexual Medicine ) , One among few Qualified HIV/AIDS Specialists/Physicians in India (HIV Medicine Fellowship (from School of Tropical Medicine Kolkata) and credentialed globally as AAHIVM HIV Specialist&trade, (American Academy of HIV Medicine Specialist, USA -- an accredited US Body providing certification as HIV Specialist) and recognized for the expertises in Counseling & Psychotherapy, Public Health Administration (M.Phil in Hospital & health care Admn), Management ( HRM, Operations Management), Sociology, Psychology, & Training and Development, Aiming- to pursue and strive for excellence in Int Medicine (including HIV Medicine ) to be able to provide quality health care & attention to individuals with special needs (women , adolescents & children

पृष्ठभूमि

Pharmacogenomics in medicine & clinical pharmacology :

Genetic Polymorphism

Clinical practice includes several notable examples of applied :

Pharmacogenomics Defined

Rationale for the Application of Pharmacogenetics to HIV Therapeutics

Clinical Relevance of Genetic Polymorphism in the Treatment of HIV Infection

Pharmacogenetic Factors and Drug Response

Methods/Study Design

Results/Findings

Role of host factors in response to Anti Retro Virals (ARVs)

Abacavir Hypersusceptibility

HLA Type and Viral Mutations

Drug Transporters and Response to ART

Phase II Drug Metabolism and Pi-Induced Hyperbilirubinemia

Chemokine Receptors and Response to ART

Efavirenz Response and Race

P-glycoprotein Genotype and Response to Therapy

Sex Differences in Saquinavir Exposures

The Resurrection of Saquinavir Hard-Gel Capsules

Atazanavir Plus Efavirenz

Once-Daily Lopinavir/Ritonavir

निष्कर्ष

Future Perspectives :

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